Efectos de los impactos subconcusivos en la cabeza sobre la integridad y función neural en el TDAH

Reclutaremos participantes por orden de llegada para el grupo de TDAH. Seleccionaremos controles emparejados por edad y sexo (p. ej., emparejados con los participantes con TDAH primero, tercero, quinto y séptimo, ya que se trata de un muestreo de frecuencia emparejada 1:2) para el grupo sin TDAH. Proponemos incluir un total de 60 participantes en el estudio (TDAH n= 40, sin TDAH n=20).

El estudio consta de 3 puntos de tiempo de recopilación de datos en un período de 2 días. El primer día durará aproximadamente 4,75 horas y el segundo día durará aproximadamente 1,5 horas. Este diseño de estudio permitirá probar las medidas de resultado en 2 fases agudas.

• La primera sesión de prueba tiene lugar justo antes de la intervención de cabeceo de fútbol.
• Los participantes realizarán la intervención de cabeceo de fútbol
• La 2ª sesión de prueba tiene lugar 2 horas después de la intervención de cabeceo de fútbol
• La 3ª sesión de prueba se realiza aproximadamente 24 horas después de la intervención

Cuando se obtenga el consentimiento informado por escrito, utilizaremos un cuestionario de salud autoinformado para obtener información demográfica. La información incluye edad, sexo, IMC, raza/origen étnico, años de juego de fútbol y experiencia de cabeceo, número y edad de conmociones cerebrales previas y hábitos de sueño, así como la evaluación de otras condiciones neurológicas para evaluar la elegibilidad de los participantes. Los participantes que cumplan con los criterios de inclusión y estén libres de factores de exclusión avanzarán a los procedimientos de prueba. Desde 3 días antes del estudio hasta las 24 horas posteriores al inicio del estudio, se indicará a los participantes que (1) tomen medicamentos para el TDAH (para la cohorte de TDAH), (2) se abstengan de consumir alcohol y drogas recreativas, y (3) se abstengan de actividades que impliquen impactos en la cabeza.

Intervención de cabeza de fútbol:

Para el experimento se utilizará un protocolo estandarizado y fiable de cabezazos de fútbol. Un acelerómetro y giroscopio triaxiales (Triax Technologies) integrados en el bolsillo de una banda para la cabeza y colocados en la parte posterior de la cabeza para monitorear las aceleraciones lineales y rotacionales de la cabeza. Se utilizará una máquina de fútbol JUGS para simular un saque de banda de fútbol con una velocidad de balón estandarizada de 25 mph en ambos grupos. La velocidad de la pelota es similar a cuando los jugadores de fútbol hacen un saque de banda largo desde la línea lateral al medio campo. Los jugadores de fútbol frecuentemente realizan esta maniobra durante la práctica y el juego. Los participantes se pararán aproximadamente a 40 pies de distancia de la máquina para realizar cabeceos de balones de fútbol. Una aceleración de cabeza lineal promedio de un cabezazo es de alrededor de 20 g, mientras que los saques de esquina o de meta normales (~ 50 mph) producen aceleraciones superiores a 50 g. Los participantes de ambos grupos realizarán 10 cabezazos con 1 cabezazo por minuto.

Evaluación del cuestionario de salud:

Cuando se obtenga el consentimiento informado por escrito, utilizaremos un cuestionario de salud autoinformado para obtener información demográfica. La información incluye edad, sexo, IMC, raza/origen étnico, años de juego de fútbol y experiencia de cabeceo, número y edad de conmociones cerebrales previas y hábitos de sueño, así como la evaluación de otras condiciones neurológicas para evaluar la elegibilidad de los participantes. Antes de la primera y última sesión de prueba, se les pedirá a los participantes que verifiquen que durmieron más de 4 horas la noche anterior, que no consumieron alcohol ni drogas recreativas en los 3 días anteriores al inicio del estudio, que no participaron en actividades que impliquen impactos en la cabeza dentro de los 3 días antes del inicio del estudio, y para el grupo de TDAH se les pedirá que proporcionen la hora en que tomaron su medicamento para el TDAH recetado para el día. Además, los participantes completarán una Lista de verificación de evaluación de la salud del participante con el operador del Centro de investigación de imágenes (IRF) antes de participar en los procedimientos de imágenes. Esta lista de verificación evaluará a los participantes para detectar síntomas relacionados con COVID-19.

Diagnóstico de TDAH y detección de factores psiquiátricos y abuso de sustancias:

Usaremos una validación de dos pasos del diagnóstico de TDAH para ambos grupos. Al firmar el formulario de consentimiento, se indicará a los participantes con TDAH que envíen la confirmación del diagnóstico de TDAH evaluado y asignado por sus médicos. Durante una reunión de seguimiento, realizaremos una entrevista de diagnóstico semiestructurada para ambos grupos utilizando la Escala de calificación de síntomas del investigador de TDAH en adultos (AISRS), que es una medida sólida y válida de eficacia de los síntomas del TDAH en pacientes adultos. La evaluación estará a cargo de un examinador capacitado (un trabajador social clínico), que no conocerá el estado de diagnóstico de los participantes. También evaluaremos (1) los síntomas de depresión, ansiedad y pánico utilizando el PHQ-9; (2) trastorno por consumo de alcohol usando AUDIT; y (3) trastorno por consumo de cannabis utilizando CUDIT.

APN y KDT:

Durante cada sesión de prueba, se realizarán varias evaluaciones a cada participante. En primer lugar, se utilizarán evaluaciones oculares que consisten en el punto cercano de convergencia (NPC) y la prueba de King-Devick (KDT) para evaluar la función motora ocular y la función neurooftalamógica, respectivamente. El NPC mide el punto más cercano al que se puede mantener la convergencia mientras se enfoca un objeto antes de que ocurra la visión doble. La evaluación se repetirá dos veces y las puntuaciones medias de NPC se utilizarán para los análisis estadísticos. Una vez que hayan terminado el NPC, los participantes completarán el KDT. El KDT evalúa la función neurooftalámgica debido a su diseño de movimientos oculares sacádicos junto con múltiples facetas de las funciones cerebrales, como la atención, el lenguaje y la concentración. Se administrará en una tableta de mano. Los participantes recibirán una tarjeta de "demostración" de prueba para practicar la tarea. Después de la tarjeta de demostración, los participantes tocarán 3 tarjetas de prueba. Se les pedirá a los participantes que lean en voz alta, de izquierda a derecha y de arriba a abajo, una serie de números en las tarjetas de prueba lo más rápido y preciso que puedan mientras se abstienen de usar sus dedos como guía de lectura. Las 3 tarjetas de prueba progresan en dificultad (es decir, desaparición de la directriz, los números se vuelven más densos). El KDT registra el tiempo total, en segundos, que los participantes dedicaron a completar la tarea (las 3 tarjetas de prueba). La precisión será registrada por un miembro del personal del laboratorio que se parará detrás del participante y registrará cualquier error (número incorrecto, número perdido, etc.) cometido durante la prueba.

Evaluación de los reflejos oculares (Blinktbi):

El reflejo de parpadeo se provoca cuando se aplica un estímulo a la córnea o cerca de ella, el área inmediata que rodea el canto, las pestañas o directamente a los nervios periorbitarios. Este reflejo se ve facilitado por la estimulación de los nervios que entran en el tronco encefálico, recorre varias estructuras del tronco encefálico y de los ganglios basales, incluida la formación reticular y los sistemas dopaminérgicos, y luego sale a los nervios faciales como el parpadeo real. Esto proporciona una forma no invasiva de monitorear la integridad de las estructuras cerebrales profundas. Se postula que al medir con precisión las métricas asociadas con el parpadeo, se pueden recopilar datos en el campo que ayudarán a detectar alteraciones en la función cerebral que sugieran una conmoción cerebral o una lesión cerebral más grave. Para esta prueba se utilizará un dispositivo Eyestat aprobado por la FDA.

Biomarcadores sanguíneos:

Se realizarán extracciones de sangre de la vena antecubital en cada sesión de prueba para ayudar a determinar las concentraciones de biomarcadores séricos. Un flebotomista capacitado limpiará a fondo la superficie interna del codo con una toallita con alcohol y extraerá 7 ml de sangre completa en tubos Vacutainer estériles con una aguja de mariposa 21G. Después de la extracción de sangre, el participante utilizará una gasa para mantener la presión directa y se le proporcionará un vendaje. El plasma se evaluará mediante la plataforma de ensayo 4-plex Simoa (Quanterix), que es un ELISA basado en perlas magnéticas que permite la detección de biomarcadores en concentraciones femtomolares.

Técnicas de resonancia magnética:

Una vez que completen el procedimiento de detección de IRM, los participantes se someterán a los siguientes protocolos de IRM estandarizados.

La imagen con tensor de difusión (DTI) es la técnica más utilizada para estudiar la integridad microestructural de la sustancia blanca in vivo. DTI proporciona marcadores simples, como la difusividad media (MD) y la anisotropía fraccional (FA), que se han utilizado para reflejar cambios en el tejido microestructural durante el envejecimiento, trastornos neurológicos y lesiones cerebrales traumáticas (es decir, conmoción cerebral). Sin embargo, a pesar de su sensibilidad, MD y FA representan la difusividad celular estimada por descripciones estadísticas básicas que no se corresponden directamente con los parámetros biofisiológicos de la integridad celular neural. DTI asume la difusión gaussiana dentro de un solo compartimento microestructural y, por lo tanto, ha demostrado que no es específico del daño estructural axonal. Para abordar esta limitación, se ha caracterizado la imagen de dispersión y densidad de orientación de neuritas (NODDI) para evaluar la integridad microestructural de los axones utilizando un modelo no gaussiano con múltiples compartimentos. NODDI permite a los investigadores medir la densidad axonal dentro de la materia blanca, la orientación de la dispersión axonal y la difusión de agua libre. El enfoque combinado que usa NODDI y DTI descubrirá una mayor profundidad de degeneración axonal progresiva en respuesta a impactos repetitivos en la cabeza subconcusivos.

Tarea Flanker: La prueba Flanker mide la capacidad de los participantes para centrar la atención e ignorar información irrelevante. Por lo tanto, la tarea Flanker evaluará los cambios en la atención de los participantes a lo largo del tiempo. Para esta tarea, mientras están en el escáner, a los participantes se les presentará un conjunto de 5 flechas sobre el punto de fijación. Se les indicará que solo respondan a la dirección de la flecha central. Si la flecha apunta hacia la izquierda, se indicará a los participantes que presionen el botón de índice del controlador en la mano izquierda. Si la flecha apunta hacia la derecha, se indicará a los participantes que presionen el botón de índice del controlador en la mano derecha. A los participantes se les leerán las instrucciones antes de la prueba y se les permitirá presionar ambos botones de índice para asegurarse de que hayan entendido. La tarea se ejecutará durante un total de aproximadamente 10 minutos.

Tareas N-Back: La tarea n-back se utilizará para evaluar tanto la memoria verbal (letras) como la visual (bloques). Para las tareas verbales de n-back, mientras están en el escáner, a los participantes se les presentará una serie de letras, y las letras se mostrarán en la pantalla una a la vez. Se indicará a los participantes que respondan si la letra objetivo es igual o diferente a la carta presentada, si el objetivo presentado es igual o diferente a la carta presentada con 1 o 2 letras anteriores. Si la letra objetivo es la misma, se indicará a los participantes que presionen el botón índice del controlador en la mano izquierda y si la letra es diferente, se les indicará a los participantes que presionen el botón índice del controlador en la mano derecha. Para las tareas visuales n-back, el diseño y las instrucciones serán los mismos, pero las letras se reemplazarán con objetos abstractos simples. A los participantes se les leerán las instrucciones antes de la prueba y se les permitirá presionar ambos botones de índice para asegurarse de que hayan entendido. Las tareas n-back se realizan como un diseño de bloques, con una duración total de unos 15 minutos.