Cinrebafusp Alfa en combinación con ramucirumab y paclitaxel en adenocarcinoma gástrico o GEJ HER2 alto y en combinación con tucatinib en andenocarcinoma gástrico o GEJ bajo HER2

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado obtenido antes de realizar cualquier procedimiento de estudio, incluidos los procedimientos de detección.
2. Hombres y mujeres ≥18 años
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
4. Adenocarcinoma gástrico o de la UGE confirmado histológica o citológicamente
5. Grupo 1: no ha recibido más de dos regímenes de tratamiento previos para la enfermedad avanzada, incluido un platino, una fluoropirimidina y una terapia dirigida a HER2, como trastuzumab Grupo 2: ha recibido al menos un régimen de tratamiento previo para la enfermedad avanzada
6. Grupo 1: Demostración de positividad para HER2 evaluada mediante una prueba con la validación reglamentaria apropiada en una muestra de tejido actual y siguiendo las pautas para la evaluación en adenocarcinoma gástrico o de la UGE descritas en la Sección 4.3 después de recibir no más de dos regímenes de tratamiento previos, incluido un platino, una fluoropirimidina , y terapia dirigida a HER2, como trastuzumab Grupo 2: Demostración de HER2 IHC 1+ o IHC 2+ sin amplificación de HER2/neu evaluada mediante una prueba con validación reglamentaria adecuada en una muestra de tejido actual y siguiendo las pautas para la evaluación en adenocarcinoma gástrico o de la GEJ descrito en la Sección 4.3 después de completar el régimen de tratamiento anterior más reciente
7. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1

8. Función adecuada del órgano y hematológica como se define a continuación:

   • AST y ALT séricas ≤2,5 × límite superior normal (LSN) o ≤5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas
   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN
   • Albúmina sérica ≥ 3 g/dL
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN O aclaramiento de creatinina medido mediante recolección de orina de 24 horas ≥40 ml/min si la creatinina sérica es > 1,5X ULN
   • Solo brazo 1: la proteína urinaria es ≤ 1+ en la tira reactiva o en el análisis de orina de rutina; si la tira reactiva de orina o el análisis de orina es ≥ 2+, una recolección de orina de 24 horas para proteína debe demostrar < 1000 mg de proteína en 24 horas
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; no se permiten transfusiones de concentrados de glóbulos rojos en la semana anterior a la evaluación de detección
   • RAN ≥ 1500/mm3
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​y PT ≤1,5 ​​× ULN y PTT ≤1,5 ​​× ULN. Brazo 1 solamente: los pacientes que reciben anticoagulantes orales deben cambiar a anticoagulantes de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable antes de la primera dosis de la terapia del protocolo. Brazo 2 únicamente: los pacientes que reciben anticoagulantes orales deben cambiar a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable antes de la primera dosis de la terapia del protocolo.
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) de ≥ 50% según lo determinado por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated
10. Resolución a Grado ≤1 por NCI CTCAE v5.0 de todas las toxicidades clínicamente significativas asociadas con terapias o procedimientos previos
11. Si es sexualmente activa, la paciente debe ser posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o usando métodos anticonceptivos altamente efectivos. La anticoncepción altamente eficaz para mujeres en edad fértil y hombres con parejas femeninas en edad fértil se define como 1 método de barrera (p. ej., preservativo) y 1 método adicional (p. ej., hormonal) de anticoncepción durante el estudio y durante al menos tres meses desde el último tratamiento del estudio o período anticonceptivo recomendado según la etiqueta local del fármaco concomitante si es superior a 3 meses
12. Las mujeres en edad fértil no pueden estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 96 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad de histología escamosa o indiferenciada
2. Historia o evidencia de metástasis del SNC activa conocida o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles siempre que hayan mostrado enfermedad clínica y radiográficamente estable durante al menos 4 semanas después de la terapia definitiva y no hayan usado esteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis de estudio de tratamiento
3. Solo brazo 1: recepción de cualquier terapia sistémica previa (incluidos los agentes en investigación) dirigida a las vías de señalización de VEGF o VEGFR
4. Intolerancia a trastuzumab u otro agente dirigido a HER2 en un régimen de tratamiento anterior
5. Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) o cualquier otro tromboembolismo importante durante los tres meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; La trombosis del puerto venoso o del catéter o la trombosis venosa superficial no se consideran significativas (solo brazo 1). Para los pacientes en el Grupo 2, se remite al investigador al Criterio de exclusión 21 y debe consultar con el Monitor médico en caso de antecedentes de estos u otros eventos similares.
6. Terapia crónica con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por ejemplo, indometacina, ibuprofeno, naproxeno o agentes similares) u otros agentes antiplaquetarios (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, anagrelida); se permite aspirina hasta 325 mg por día
7. Trastornos hemorrágicos significativos, vasculitis o un episodio hemorrágico significativo del tracto GI en los 3 meses anteriores al ingreso al estudio
8. Evento tromboembólico arterial en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
9. Antecedentes de síndromes coronarios agudos, incluido infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria, angina inestable, angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas
10. Antecedentes o insuficiencia cardíaca actual de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia cardíaca sintomática o mal controlada
11. Antecedentes de caída de la fracción de eyección por debajo del límite inferior normal con trastuzumab u otra terapia dirigida a HER2
12. Hipertensión no controlada o mal controlada (hipertensión arterial ≥150 mmHg o diastólica ≥90 mmHg) durante > cuatro semanas a pesar del tratamiento médico estándar; el paciente puede ser reevaluado después del tratamiento para la hipertensión
13. Cualquier evento tromboembólico arterial, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los seis meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. Obstrucción intestinal, antecedentes o presencia de enteropatía inflamatoria o resección intestinal extensa (hemicolectomía o resección extensa de intestino delgado con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica
15. Perforación o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio o tiene factores de riesgo de perforación (estos eventos pueden ser aceptables para los pacientes inscritos en el Grupo 2 después de discutir con el Monitor Médico)
16. Hemorragia gastrointestinal de grado 3 o grado 4 en los 3 meses anteriores al primer tratamiento del estudio (estos eventos pueden ser aceptables para los pacientes inscritos en el grupo 2 después de discutirlo con el monitor médico)
17. Solo brazo 2: incapacidad para tragar píldoras o presencia de cualquier enfermedad gastrointestinal importante que impediría la absorción adecuada de un medicamento oral.
18. Cirrosis a un nivel de Child-Pugh B o peor O cirrosis de cualquier grado y antecedentes de encefalopatía hepática o síndrome hepatorrenal o ascitis clínicamente significativa resultante de la cirrosis. La cirrosis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.
19. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio (estos eventos pueden ser aceptables para los pacientes inscritos en el Grupo 2 después de discutirlo con el Monitor Médico)
20. Cualquier condición médica, psiquiátrica, cognitiva o de otro tipo que comprometa la capacidad del paciente para comprender la información, dar su consentimiento informado o cumplir con el protocolo del estudio.
21. Cualquier enfermedad o afección concurrente grave (incluida infección activa, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial) que, a juicio del investigador, haría que la participación en el estudio fuera inapropiada para el paciente.
22. Solo brazo 2: exposición previa a antraciclinas (epirrubicina > 720 mg/m2)
23. Brazo 2 únicamente: haber usado un inhibidor potente del citocromo P450 CYP2C8 dentro de las tres vidas medias de eliminación del inhibidor o haber usado un inductor potente del CYP3A4 o moderado/fuerte del CYP2C8 dentro de los cinco días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben gemfibrozilo, un inhibidor potente de CYP2C8, deben interrumpir su uso al menos 24 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y, si es necesario, sustituirlo por un agente hipolipemiante alternativo.
24. Enfermedad activa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C
25. Cualquier infección grave dentro de los 28 días anteriores al inicio del estudio o necesidad de antibióticos orales o intravenosos dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio

26. Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento o necesidad anticipada de vacunación con vacuna viva atenuada durante el estudio. Se permite la vacunación contra el SARS-CoV-2:

    • Los pacientes en selección, que no han comenzado el tratamiento del estudio y que están recibiendo una vacuna de dos dosis deben programar su(s) vacunación(es) para recibir la segunda dosis al menos dos semanas antes del inicio del tratamiento (Ciclo 1, Día 1).
    • Si el paciente está recibiendo una vacuna de dosis única, la dosis única debe administrarse al menos dos semanas antes del inicio del tratamiento (Ciclo 1, Día 1).
    • Se desaconseja la vacunación durante el Ciclo 1 entre el primer y el segundo ciclo de cinrebafusp alfa.
    • Comenzando con el Ciclo 2, debe transcurrir un mínimo de 7 días desde el último tratamiento del estudio hasta la administración de la vacuna y los pacientes deben transcurrir siete días desde la vacunación hasta el siguiente tratamiento en el estudio.
    • Se deben hacer esfuerzos para evitar retrasos en el tratamiento, pero cuando sea necesario, se permitirá un retraso de hasta siete días en el próximo tratamiento con el fármaco del estudio.
27. Historial de infusión u otras reacciones a cualquiera de los componentes/excipientes de cinrebafusp alfa (Brazo 1 y Brazo 2), o ramucirumab o paclitaxel (Brazo 1); Grupo 2 únicamente: antecedentes de reacciones alérgicas a tucatinib o compuestos química o biológicamente similares a tucatinib, o alergia conocida a cualquiera de los excipientes de tucatinib
28. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos monoclonales o reacciones adversas inmunomediadas de Grado ≥3 a agentes inhibidores de puntos de control inmunitarios
29. Terapia con esteroides sistémicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; Los esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos no están prohibidos.
30. Historial de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores a menos que, en opinión del investigador, el paciente esté en remisión completa y duradera; Se permiten las terapias de reemplazo fisiológico, como la tiroxina, la insulina o la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria.
31. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico o autólogo de células madre
32. Solo brazo 2: recepción previa de agentes inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) dirigidos por HER2 y/o dirigidos por EGFR
33. Otras neoplasias malignas concurrentes o previas dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de cáncer de piel de células basales o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otras neoplasias malignas no invasivas o indolentes.
34. Recibir un agente en investigación, quimioterapia u otra terapia dirigida contra el cáncer dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C) del inicio del tratamiento del estudio
35. Recibir radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación programada del Día 1, a menos que la radiación comprendiera un campo limitado a estructuras no viscerales; se permite la radioterapia paliativa
36. Recepción de trastuzumab o adotrastuzumab emtansine o cualquier otro fármaco comercial o experimental que involucre el mismo epítopo que trastuzumab dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación C1D1 programada
37. Inscripción simultánea en otro estudio clínico terapéutico
38. Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la dosificación programada de C1D1 o cirugía menor o colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el curso del ensayo clínico (estos eventos pueden ser aceptables para pacientes inscritos en el Grupo 2 después de la discusión con el Monitor Médico)