BXCL701 y pembrolizumab en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico (EXPEL PANC)

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado histológicamente con enfermedad metastásica (la histología mixta es aceptable siempre que el adenocarcinoma sea el subtipo histológico dominante)
• El paciente debe dar su consentimiento para dos biopsias obligatorias y tener un tumor susceptible de biopsias centrales en serie
• Enfermedad medible según los criterios de iRECIST v. 1.1 (tumor ≥ 1 cm en el diámetro más largo en la imagen axial en CT o MRI y/o ganglio(s) linfático(s) ≥ 1,5 cm en el eje corto en CT o MRI) en la imagen inicial
• Progresión documentada de la enfermedad o intolerancia en al menos un régimen para la enfermedad metastásica (la progresión durante o dentro de los 3 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante es aceptable)
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2 (ver Tabla 2)
• Edad ≥ 18 años
• Sujetos sin metástasis cerebrales o antecedentes de metástasis cerebrales tratadas previamente que hayan sido tratados con cirugía o radiocirugía estereotáctica (SRS) al menos 4 semanas antes de la inscripción y tengan una resonancia magnética inicial que no muestre evidencia de enfermedad intracraneal activa

• Pacientes con ECG estándar de 12 derivaciones disponible con los siguientes parámetros en la selección (definidos como la media de los ECG triplicados):

  o Intervalo QTcB (fórmula de Bazett) en la selección <480mseg

• Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3; Plaquetas ≥100 × 109/L; hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (sin transfusiones previas de glóbulos rojos durante los 14 días anteriores)
• Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal del rango normal de la institución o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Función hepática: AST y ALT ≤ 3,0 × el límite normal superior del rango normal de la institución. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite normal superior del rango normal de la institución. Para sujetos con metástasis hepáticas, AST y ALT < 5 veces el límite normal superior del rango normal de la institución y la bilirrubina total > 1,5 - 3,0 veces el límite normal superior del rango normal de la institución son aceptables siempre que no haya náuseas persistentes, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción cutánea o eosinofilia.
• Los pacientes deben haberse recuperado completamente de todos los efectos de la cirugía. Los pacientes deben haber tenido al menos dos semanas después de una cirugía menor y cuatro semanas después de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia. Los procedimientos menores que requieren sedación "Twilight", como las endoscopias o la colocación de mediport, pueden requerir solo un período de espera de 24 horas, pero esto debe discutirse con un investigador.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección y en C1D1 y/o las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles
• El paciente es capaz de tragar pastillas enteras.
• El paciente es capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y puede firmar y fechar el consentimiento informado, aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o estudio específico.
• Los efectos tóxicos agudos del paciente de la terapia anticancerígena previa se han resuelto a ≤ Grado 1 excepto por neuropatía periférica de Grado 2-3 o cualquier grado de alopecia.
• Los pacientes masculinos y sus parejas femeninas en edad fértil deben aceptar y comprometerse a usar un anticonceptivo de barrera (p. ej., condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida) durante la duración del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis de fármaco del estudio, además de que sus parejas femeninas utilicen un dispositivo intrauterino o un anticonceptivo hormonal y continúen hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Este criterio puede no aplicarse a los pacientes varones que se hayan sometido a una vasectomía > 6 meses antes de firmar el formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Pacientes previamente expuestos a inhibidores de FAP, inhibidores de DPP o anticuerpos monoclonales dirigidos contra anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• Terapia antitumoral previa dentro de las 2 semanas de C1D1 (definida como, entre otros, agentes anticancerígenos (quimioterapia citotóxica, inmunoterapia y terapia biológica), radioterapia y agentes en investigación), el "período de lavado".
• El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica sintomática, hepatitis crónica activa, infección fúngica, bacteriana o viral activa no tratada o no controlada).
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a C1D1, con la excepción de carcinoma cutáneo de células escamosas o basales tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa o cualquier neoplasia maligna tratada localmente que el investigador considere de baja probabilidad de recurrencia o metástasis .

• Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

  • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
  • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
• El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH o hepatitis B o C activa y crónica (las pruebas no son obligatorias): los pacientes con estado de hepatitis C después del tratamiento con carga viral indetectable son elegibles.
• El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.).
• El paciente tiene una enfermedad pulmonar clínicamente significativa no controlada (p. enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar) que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo significativo de complicaciones pulmonares durante el estudio.

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidades de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
  • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
  • Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender (dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio) o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros
  • Incapacidad para determinar el intervalo QT en el cribado
• Pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática sintomática dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, definida como una caída en la presión arterial sistólica (PAS) de ≥ 20 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 10 mmHg con la adopción de una postura erguida.
• Pacientes con antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, neumonitis actual o aquellos que tienen antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Pacientes que han recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días de la fecha de inicio del tratamiento planificado.
• El paciente no debe tener una enfermedad autoinmune activa conocida o sospechada que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Los sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (p. ej., enfermedad celíaca) son permitido matricularse.
• El paciente no debe tener una condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Prisioneros.