Efecto de la neuroestimulación perioperatoria en pacientes sometidos a operación de Whipple (pancreaticoduodenectomía) sobre la respuesta inflamatoria posquirúrgica aguda [ensayo ENSWAPI]

Después de la cirugía, la inflamación normalmente es un evento equilibrado, que se resuelve de manera oportuna. Pero, la regulación inmune interrumpida puede resultar en una actividad continua de citocinas proinflamatorias e inflamación excesiva o crónica. En el caso de intervenciones quirúrgicas mayores, la reacción inflamatoria no se limita al área de la cirugía, sino que tiene lugar sistémicamente a través de varios mediadores. Las citoquinas IL-1, TNF-α e IL-6, que son formadas por los leucocitos, son responsables de los síntomas clínicos asociados como fiebre, fatiga y malestar general. Al cruzar la barrera hematoencefálica, la IL-6 inicia la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), y la IL-6 también facilita la movilización de energía en el tejido muscular y graso. La liberación de proteínas de fase aguda de los hepatocitos del hígado también se realiza a través de citoquinas. Estos incluyen fibrinógeno y proteína C reactiva (CRP), que están involucrados en la eliminación de microorganismos ingresados ​​​​con opsonización y fijación del complemento. Sin embargo, si hay demasiadas de estas citocinas o si se liberan durante períodos prolongados, esto puede conducir a un proceso inflamatorio intensificado, que también se denomina síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) si se cumplen ciertos criterios. Estos criterios incluyen la activación sistémica de la cascada de la coagulación, la coagulación intravascular diseminada (CID), el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la falla multiorgánica (MOF). En el peor de los casos, esto termina con la muerte del paciente. Para evitar la destrucción por parte del propio sistema inmunitario, los mediadores proinflamatorios solo se liberan durante un breve período de tiempo. Además, el organismo forma mediadores antiinflamatorios como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß) y la IL-10, que está formada por el subtipo TH2 de linfocitos T CD4 positivos. Contrarrestan el proceso inflamatorio al regular a la baja la respuesta inmune y, por lo tanto, limitan la destrucción del tejido.

Un sistema inmunológico que funcione bien es esencial para la cirugía. La interacción de la inflamación y la antiinflamación asegura la destrucción del tejido destruido y evita que los microorganismos penetrantes desarrollen una infección. Una reacción proinflamatoria excesiva puede conducir a un SIRS, una fuerte inmunosupresión postoperatoria posiblemente reactiva facilita la penetración de microorganismos patológicos y por lo tanto predispone a la infección. Desafortunadamente, las complicaciones posoperatorias infecciosas y no infecciosas posoperatorias ocurren a pesar del tratamiento preventivo con antibióticos inmediatamente antes o durante el tratamiento quirúrgico y hasta ahora han sido tratadas cuando ocurren durante el período de recuperación posoperatoria.

Un análisis de la morbilidad postoperatoria asociada a la inflamación en cirugía pancreática (base de datos propia (n=275)) mostró el desarrollo de sepsis postoperatoria en el 4% (n=11), de foco abdominal en el 2,9% (n=8) y otras localizaciones en 1,1% (n=3). Se ha informado que la neumonía posoperatoria ocurre después de la resección pancreática en el 1-6% de los casos y se ha asociado tanto con la fístula pancreática como con el vaciado gástrico retardado (DGE), y se ha informado que se asocia con una mortalidad muy alta a los 90 días. 6]. La IL-6 es un importante mediador de la inflamación, y es importante aclarar que la IL-6 es parte de una red compleja e interdependiente de citoquinas liberadas en condiciones inflamatorias [7]. En adultos sanos, las concentraciones de IL-6 en el plasma son <10 pg/ml [8]. La IL-6 es particularmente importante en condiciones inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Castlemann, enfermedades hematopoyéticas y después de estrés físico tal como cirugía o quimioterapia. También se observan niveles elevados de IL-6 sérica y/o tumoral en varias afecciones malignas, tanto hematopoyéticas malignas como en tumores sólidos, incluidos los de mama, cuello uterino, esófago, cabeza y cuello, ovario, próstata, colorrectal, pancreático, hepatocelular, vesícula biliar, cáncer de pulmón de células no pequeñas y mieloma múltiple, lo que refleja la implicación inmunológica en el cáncer. Varios estudios han demostrado que la IL-6 es un indicador pronóstico de supervivencia, así como predictivo en respuesta a la terapia en muchos tipos de cáncer [9, 10]. Un nivel alto de IL-6 generalmente se asocia con un peor resultado y con síntomas más graves en relación con el cáncer, así como con el desarrollo de resistencia a los medicamentos contra el cáncer [11, 12].

Los mecanismos endógenos que previenen o neutralizan las reacciones proinflamatorias excesivas podrían dar lugar a nuevas opciones terapéuticas.

La neuroestimulación eléctrica transcutánea (TENS) es un recurso fisioterapéutico no invasivo para el manejo del dolor, pero la evidencia sobre la efectividad de este dispositivo para reducir las citocinas proinflamatorias en la sangre no está clara.

TENS es una estrategia que permite la interacción con el sistema vascular periférico o con el sistema nervioso autónomo.

El nervio vago es el nervio principal de la división parasimpática del sistema nervioso autónomo. El nervio vago regula la homeostasis metabólica al controlar la frecuencia cardíaca, la motilidad y la secreción gastrointestinal, la secreción pancreática endocrina y exocrina, la producción de glucosa hepática y muchas otras funciones viscerales sobre el tronco encefálico. Además, las ramas aferentes y eferentes del nervio vago son parte de un mecanismo reflejo neural (el reflejo inflamatorio) que controla las respuestas inmunitarias innatas y la inflamación durante la invasión de patógenos y la lesión tisular [1, 2, 3]. Las respuestas inmunes innatas son activadas por patrones moleculares asociados a patógenos y asociados a peligros. La activación de las cascadas de señalización aguas abajo da como resultado una mayor producción y liberación del factor de necrosis tumoral (TNF), IL-6 y otras citoquinas proinflamatorias. Estos están implicados en la eliminación de patógenos extracelulares, la vasodilatación, el reclutamiento de neutrófilos, el aumento de la permeabilidad vascular y la inducción de proteínas de fase aguda, como la proteína C reactiva (PCR) y moléculas de coagulación. La progresión proinflamatoria se equilibra con la liberación de IL-10, TGF-ß y otras moléculas antiinflamatorias.

La comunicación entre el sistema inmunitario y el cerebro es vital para controlar la inflamación mediante el reflejo inflamatorio (la señalización del nervio vago aferente, que es activada por citoquinas o productos derivados de patógenos, se asocia funcionalmente con la regulación mediada por el nervio vago eferente de la producción de citoquinas proinflamatorias y inflamación) [2, 3]. El reflejo inflamatorio es un mecanismo fisiológico a través del cual el sistema nervioso mantiene la homeostasis inmunológica mediante la modulación de la inmunidad innata y adaptativa. La ausencia de este reflejo inflamatorio conduce a respuestas inmunitarias excesivas y toxicidad por citoquinas. Podría demostrarse que la gravedad de la artritis inducida por colágeno puede reducirse mediante la neuroestimulación de la vía antiinflamatoria colinérgica, lo que respalda la justificación para probar este enfoque en los trastornos inflamatorios humanos [4]. Koopman et al. han demostrado que la estimulación del nervio vago (hasta cuatro veces al día) para la reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas también tiene un efecto sobre la actividad de la artritis reumatoide. La estimulación del nervio vago inhibió significativamente la producción de TNF hasta por 84 días [5]. Estos resultados establecen que la estimulación del nervio vago modula la producción de TNF y reduce la inflamación en humanos. Gürgen et al. encontraron que las disminuciones distintivas de citoquinas proinflamatorias observadas en la dermis en el grupo de estimulación del nervio vago sugieren que TENS acortó el proceso de curación al inhibir la fase de inflamación en un modelo animal sobre la curación de heridas en términos de los niveles de expresión de citoquinas proinflamatorias [ 13]. Pretendemos investigar el efecto de la estimulación perioperatoria del nervio vago mediante la aplicación del Neuroestimulador V de Ducest en pacientes sometidos a una operación de Whipple (pancreaticoduodenectomía).