Un primer estudio en humanos sobre la seguridad, tolerabilidad, inmunogenicidad y farmacocinética de ONC-841

Criterios de inclusión:

1. Debe haber dado su consentimiento informado por escrito antes de llevar a cabo cualquier actividad relacionada con el estudio y debe poder comprender la naturaleza completa y el propósito del ensayo, incluidos los posibles riesgos y efectos adversos.
2. Hombres y mujeres adultos, de 18 a 55 años (inclusive) en el momento de la proyección.
3. Índice de masa corporal ≥ 18,0 y ≤ 30,0 kg/m2, con un peso corporal (al 1 decimal) ≥ 50 kg en el momento del cribado.
4. No fumar (incluido tabaco, cigarrillos electrónicos y marihuana) durante al menos 3 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio y tener una prueba negativa de cotinina en la visita de selección y en el registro el día -1.

5. Médicamente sano sin anomalías clínicamente significativas (en opinión del IP) en la visita de selección y antes de la dosificación en los momentos indicados en los Programas de Evaluaciones (SoA), que incluyen:

   1. Exploración física sin hallazgos clínicamente significativos;
   2. Presión arterial sistólica en el rango de 90 a 140 mmHg (inclusive) y presión arterial diastólica en el rango de 40 a 90 mmHg (inclusive) después de 5 minutos en posición supina (o semisupina);
   3. Frecuencia cardíaca en el rango de 40 a 100 lpm (inclusive) después de 5 minutos de descanso en posición supina (o semisupina);
   4. Temperatura corporal (timpánica u oral) en el rango de 35,5°C a 37,5°C (inclusive);
   5. No hay hallazgos clínicamente significativos en las pruebas de química sérica, hematología, coagulación y análisis de orina (cualquiera de las pruebas de laboratorio de rutina puede repetirse a criterio del IP);
   6. ECG triplicado de 12 derivaciones (tomado después de que el voluntario haya estado en decúbito supino (o semi-supino) durante al menos 5 minutos) con un intervalo QT corregido mediante el método Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms para hombres y ≤ 470 ms para mujeres y sin anomalías clínicamente significativas.

6. Las voluntarias deben:

   a. Estar en edad fértil, es decir, estar esterilizada quirúrgicamente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral al menos 6 semanas antes de la detección) o ser posmenopáusica, donde la menopausia se define como 12 meses de amenorrea en ausencia de otras causas biológicas. Las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero > 40 mIU/mL para confirmar la menopausia (las mujeres que están tomando Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) deben proporcionar evidencia de que son posmenopáusicas o deben ser excluidos porque su estado posmenopáusico no se puede confirmar midiendo la FSH; alternativamente, tendrían que suspender la TRH para permitir que se mida la FSH).

   b. Si está en edad fértil (definida como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica y no es posmenopáusica), la participante:

   • Debe tener una prueba de suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio;
   • No debe estar amamantando, amamantando o planificando un embarazo durante el período de estudio;
   • Debe aceptar no intentar quedar embarazada;
   • Si no están exclusivamente en relaciones entre personas del mismo sexo, deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (que se define como el uso de un condón por parte de la pareja masculina combinado con el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo por parte de la pareja femenina; consulte el Apéndice 5. Altamente efectivo Formas de anticoncepción) después de firmar el consentimiento, durante el estudio y al menos 30 días después de la visita de EoS;
   • Debe aceptar no donar óvulos durante al menos 30 días después de la visita de EoS.

7. Los participantes masculinos, si no están esterilizados quirúrgicamente, deben aceptar:

   1. No donar esperma después de firmar el consentimiento, durante el estudio y al menos 90 días después de la visita de EoS;

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas o neurológicas importantes, incluida cualquier enfermedad aguda o cirugía mayor en los últimos 3 meses que el IP determine que son clínicamente significativas (participantes con el asma infantil puede incluirse en el estudio).
2. Infección actual que requiere medicamentos antibióticos, antifúngicos, antiparasitarios o antivirales de absorción sistémica.
3. Sufre de infecciones frecuentes o recurrentes (definidas como ≥3 ocurrencias en los 12 meses anteriores a la administración del primer fármaco del estudio o 2 ocurrencias en los 6 meses anteriores a la administración del primer fármaco del estudio).
4. Cualquier antecedente de enfermedad maligna en los últimos 10 años (excluye carcinoma de células escamosas o de células basales de piel resecado quirúrgicamente).
5. Presencia de inmunosupresión clínicamente relevante debido a, entre otras, condiciones de inmunodeficiencia como la hipogammaglobulinemia variable común.
6. Uso o planes de usar inmunosupresores sistémicos (p. ej., corticosteroides, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o medicamentos inmunomoduladores (p. ej., interferón) durante el estudio o dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (el uso previo de aerosoles nasales para la fiebre del heno puede se permitirá si se usa > 30 días antes de la administración del fármaco del estudio o, alternativamente, a discreción del IP).
7. Antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes (incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte cardíaca súbita) o una arritmia conocida.
8. Los resultados de las pruebas de función hepática se elevaron más de 1,5 veces por encima del límite superior normal (LSN) para la gamma glutamil transferasa (GGT), la bilirrubina (total, conjugada y no conjugada), la fosfatasa alcalina (ALP), la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa. (ALT). Los voluntarios con ALP y/o ALT/AST por encima de los límites especificados pueden ser incluidos, a discreción del IP, si los niveles no están acompañados de signos clínicos y se determina que son variantes normales.
9. Resultados positivos de las pruebas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o Quantiferon Gold® (infección por tuberculosis (TB)) en la visita de selección.
10. Presencia o secuelas de afecciones gastrointestinales, hepáticas, renales u otras afecciones que se sabe que interfieren con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos (la extirpación previa de la vesícula biliar y/o el apéndice no es excluyente si el procedimiento se realizó ≥ 3 meses antes). para estudiar la administración de medicamentos; si es menos de 3 meses, el historial de dichos procedimientos aún puede considerarse no excluyente si el IP lo considera apropiado).
11. Aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) <60 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica más de 1,5 veces por encima del LSN.

Historial de abuso de sustancias o abuso de alcohol dentro de las 12 semanas anteriores a la visita de selección (definido como más de un promedio de 14 bebidas estándar por semana o consumo regular de más de 4 bebidas estándar en un día cualquiera; donde 1 bebida estándar equivale a 10 g de alcohol puro y equivale a 285 mL de cerveza [4,9% Alc./Vol], 100 mL de vino [12% Alc./Vol], 30 mL de licor [40% Alc./Vol]).

13.Resultados positivos de la prueba de alcoholemia o drogas de abuso en la visita de selección o en el check-in (Día -1).

14. Uso de cualquier medicamento recetado o de venta libre (incluidos productos a base de hierbas y suplementos hormonales) dentro de los 10 días o 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio; las excepciones incluyen el uso ocasional de paracetamol (dosis de 500 mg hasta cada 6 horas o 2 g al día como máximo durante no más de 3 días consecutivos), ibuprofeno (dosis de 400 mg hasta cada 6 horas o 1,2 g al día como máximo durante no más de 3 días consecutivos) días), ungüentos tópicos y vitaminas o suplementos dietéticos.

15. Reacciones alérgicas demostradas clínicamente significativas (intervención requerida, p. ej., visita a la sala de emergencias, administración de epinefrina) (p. ej., alimentos, medicamentos o reacciones atópicas, episodios asmáticos) que, en opinión del IP, interferirían con la capacidad del voluntario para participar en el ensayo.

16. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes del fármaco del estudio. 17. Uso de cualquier vacuna dentro de los 14 días (dentro de las 4 semanas para vacunas de virus vivos) antes de la primera administración del fármaco del estudio.

18. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero positiva en la visita de selección o una prueba de embarazo en orina positiva (con prueba de embarazo en suero confirmatoria) en el check-in (Día -1).

19. Mujeres que están amamantando o planean amamantar en cualquier momento durante el estudio.

20. Donación de sangre o plasma dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o pérdida de sangre completa de más de 500 ml dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o recepción de una transfusión de sangre dentro del año posterior al primer fármaco del estudio. administración.

21. Tratamiento con un fármaco en investigación en otro ensayo clínico dentro de los 60 días o 5 vidas medias del otro fármaco en investigación (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio en este ensayo.

22. Cualquier otra condición o terapia previa que a juicio del IP haría que el voluntario