Efecto de BenRalizumab sobre la remodelación de las vías respiratorias en el asma grave (BREATH)

La interleucina (IL)-5 es la principal citocina responsable de la activación de los eosinófilos, por lo que se han investigado y desarrollado estrategias terapéuticas para uso clínico. Recientemente se han aprobado y utilizado productos biológicos dirigidos a la IL-5 y su receptor como terapia complementaria para el asma eosinofílica grave, lo que da como resultado una reducción del recuento de eosinófilos circulantes, una mejora de la función pulmonar y una reducción de las exacerbaciones en pacientes con asma grave.

La respuesta a las terapias biológicas en el asma grave es variable, siendo los pacientes no respondedores, respondedores o súper respondedores. Actualmente no hay explicación para esta amplia variación en la respuesta. Es importante examinar si estos pacientes tienen características distintas que podrían ayudar al médico tratante a realizar el diagnóstico correcto en la práctica clínica.

El objetivo de este estudio clínico es evaluar la eficacia de benralizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-receptor de interleucina 5 α en pacientes con asma eosinofílica grave y evaluar la remodelación de las vías respiratorias antes y después del tratamiento con benralizumab. Cada paciente será un control para sí mismo al comparar las mediciones de biomarcadores de referencia de cada paciente con las mediciones del siguiente momento. Sin embargo, hemos agregado 10 asmáticos graves sin intervención, que recibieron atención estándar como grupos de control para hacer más comparaciones.

Se utilizan varios métodos para investigar la inflamación de las vías respiratorias: mediciones directas (como biopsias bronquiales o lavados broncoalveolares) y métodos indirectos (como evaluación de síntomas, análisis de muestras de sangre y pruebas de función pulmonar). Las técnicas directas tienen la ventaja de evaluar de forma fiable la inflamación de las vías respiratorias, pero son invasivas y no factibles a gran escala debido a la incomodidad del paciente y al riesgo que supone. En cuanto a los métodos indirectos, se correlacionan poco con la evaluación directa de la inflamación de las vías respiratorias.

En este estudio, entre las características clínicas de los pacientes, se evaluarán la espirometría, biomarcadores de inflamación como eosinófilos en sangre, óxido nítrico exhalado fraccionado (FeNO), niveles de inmunoglobulina E (IgE) y remodelación de las vías respiratorias mediante broncoscopia. Se desconocen los efectos precisos del aumento del área del músculo liso de las vías respiratorias sobre el estrechamiento de las vías respiratorias y pueden variar según la gravedad de la enfermedad. Además, también se evaluarán biomarcadores de inflamación antes y después de 52 semanas de tratamiento con benralizumab en fluidos biológicos (suero y muestras bronquiales). Los biomarcadores de inflamación son muy importantes para identificar la respuesta al tratamiento.

Además, la enfermedad asmática se caracteriza por un proceso inflamatorio crónico de las mucosas, que resulta en cambios irreversibles de la pared bronquial, lo que hoy se conoce como "remodelación bronquial". La hiperplasia y/o hipertrofia de las fibras musculares glandulares y lisas, la hiperplasia de las células caliciformes y el engrosamiento variable de la membrana basal (MO) presente debajo del epitelio respiratorio son parte de estos cambios morfológicos. los cambios generados en la interfaz epitelio-conectivo explican una "respuesta adaptativa" al estrés inflamatorio y la broncoconstricción esporádica. Sin embargo, los datos actuales sobre la reactividad de la MO en pacientes asmáticos aún están incompletos para una evaluación precisa de su participación en la patogénesis y específicamente en la remodelación de la pared bronquial, principalmente porque los depósitos de colágeno en la lámina reticular no se correlacionan con el grado de gravedad de la enfermedad.

Además, es cada vez más evidente que el asma grave no es una enfermedad única, como lo demuestra la variedad de presentaciones clínicas, características fisiológicas y resultados observados en pacientes con asma. Para comprender mejor esta heterogeneidad, ha surgido el concepto de fenotipado y endotipado del asma. El fenotipado integra características tanto biológicas como clínicas, desde características moleculares, celulares, morfológicas y funcionales hasta características orientadas al paciente con el objetivo de mejorar la terapia. En última instancia, estos fenotipos evolucionan hacia "endotipos" de asma, que combinan características clínicas con vías mecanísticas identificables. Los biomarcadores, definidos como características que pueden medirse objetivamente y servir como indicador de procesos biológicos subyacentes o patogénesis, son cruciales para definir fenotipos y endotipos. En el asma, los polimorfismos genéticos, las medidas de la fisiología de las vías respiratorias y los niveles de mediadores inflamatorios en la orina, la sangre, el esputo, los tejidos, el gas exhalado y el condensado del aliento se han estudiado como marcadores potenciales para mejorar y objetivar el diagnóstico y el tratamiento del asma. El desarrollo de estas herramientas nos permitirá fenotipar y endotipar los diversos patrones clínicos descritos en el asma, con el objetivo final de adaptar la terapia en función de un perfil de biomarcadores específico. Luego se pueden utilizar biomarcadores para ayudar a comprender mejor la respuesta farmacológica a una intervención y ajustar la terapia en consecuencia.

Los biomarcadores han sido fundamentales para los estudios de patogénesis de enfermedades y el desarrollo de nuevas terapias en el asma grave. En particular, los biomarcadores de inflamación tipo 2 han demostrado ser valiosos para endotipificar y apuntar a nuevos agentes biológicos. Debido a estos éxitos en la comprensión y identificación de la inflamación tipo 2, la falta de conocimiento sobre los mecanismos inflamatorios no tipo 2 en el asma pronto será el principal obstáculo para el desarrollo de nuevos tratamientos y estrategias de manejo del asma grave. Otros biomarcadores potenciales incluyen células linfoides innatas, IL-33 o linfopoyetina del estroma tímico.