Radioterapia cardíaca total para la insuficiencia cardíaca terminal (ESHF-WHRT)

INSUFICIENCIA CARDÍACA La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome heterogéneo que se manifiesta por congestión vascular y/o hipoperfusión periférica en el contexto de anomalías cardíacas estructurales y/o funcionales. La congestión comúnmente se presenta con disnea, tolerancia reducida al ejercicio y edema, mientras que la hipoperfusión produce disfunción de órganos terminales. La IC es un importante problema de salud pública y, debido a su aumento de incidencia y prevalencia dependiente de la edad, es una de las principales causas de muerte y hospitalización entre las personas mayores. Como consecuencia del aumento mundial de la esperanza de vida, y debido a las mejoras en el tratamiento de la IC en los últimos años, la proporción de participantes que alcanzan una fase avanzada de la enfermedad, la denominada ESHF, está en constante crecimiento.

La insuficiencia cardíaca se caracteriza por un deterioro de la estructura y función cardíaca que, en sus fases avanzadas, produce una disminución del gasto cardíaco (hipoperfusión) y/o acumulación de líquido (congestión). Inicialmente, el gasto cardíaco (GC) se mantiene mediante el mecanismo de Frank-Starling con dilatación del VI y engrosamiento de la pared. Con el tiempo, la contractilidad del miocardio disminuye y el volumen sistólico (VS) disminuye. Un aumento compensatorio de la frecuencia cardíaca (FC) puede ayudar inicialmente a mantener el gasto cardíaco, pero en última instancia tampoco logrará preservarlo. Actualmente, los pacientes con IC se clasifican con mayor frecuencia como con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFER; FEVI <40%), rango medio (ICFEm; FEVI 40-49%) o preservada (ICFEp; FEVI ≥50%). Los cuatro perfiles hemodinámicos clásicos de la insuficiencia cardíaca se pueden clasificar en una matriz de dos por dos según las presiones de llenado (presencia o ausencia de congestión) y el estado de perfusión (adecuada/inadecuada). Además, los pacientes son clasificados por la New York Heart Association (NYHA) en función de la presencia o ausencia de síntomas durante el reposo y la actividad física (Figura 2). Los pacientes con ESHF normalmente viven en la Clase III-IV de la NYHA y en un delicado equilibrio entre lo "húmedo y lo cálido" (es decir, perfusión relativamente conservada pero congestionada) y "húmeda y fría" (es decir, categorías de baja perfusión y congestión).

Las dos vías principales que median en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca son el sistema nervioso simpático (SNS) y el sistema renina-angiotensina (RAS). Estos sistemas están relacionados de forma innata, tienen la capacidad de activarse aún más entre sí y, en última instancia, dan como resultado un estado crónico de aumento del volumen circulante efectivo. Con el tiempo, las alteraciones del miocardio dan lugar a una menor capacidad de respuesta a estos mecanismos adaptativos y, por tanto, se produce una caída del gasto cardíaco. No es sorprendente que las principales terapias para la insuficiencia cardíaca se dirijan a estas vías. Las terapias primarias han estado compuestas por la tríada de inhibidores de la ECA (o bloqueadores de los receptores de angiotensina [BRA] si son intolerantes), antagonistas de los receptores betaadrenérgicos (betabloqueantes) y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) ajustados a las dosis objetivo. Desafortunadamente, en la ESHF, la optimización médica a menudo no se tolera debido al empeoramiento de la hipotensión, la hiperpotasemia y la disfunción renal. A menudo existe la necesidad de reducir la dosis o eliminar estas terapias, lo que es un marcador bien establecido de mal pronóstico. Una vez diagnosticado con ESHF, el enfoque se centra en definir el enfoque terapéutico óptimo con opciones que incluyen trasplante cardíaco ortotópico (OHT), dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI) y/o paliación. En última instancia, a menudo se requiere una combinación de estas tres estrategias.

La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) generalmente se considera un marcador fenotípico clínicamente útil que indica los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y la sensibilidad al tratamiento.

La insuficiencia cardíaca terminal (ESHF) se manifiesta como síntomas graves y a menudo implacables de disnea, fatiga, malestar abdominal y, en última instancia, caquexia cardíaca con disfunción renal y hepática que con frecuencia complica aún más el proceso. Las hospitalizaciones recurrentes, las arritmias cardíacas y la intolerancia a las terapias estándar para la insuficiencia cardíaca son comunes a medida que avanza la enfermedad. El tratamiento se centra en controlar los síntomas, corregir los precipitantes, evitar los desencadenantes y mejorar la calidad de vida (CV).

RADIOTERAPIA La radioterapia implica administrar rayos X de alta energía de manera precisa a un objetivo con una dosis mínima a los tejidos clínicos circundantes. La precisión en la radioterapia requiere una inmovilización eficaz del paciente, una localización precisa del objetivo y una dosimetría altamente conformada y una caída de dosis isotrópica. Los cálculos de dosis implican algoritmos que tienen en cuenta los efectos de la heterogeneidad de los tejidos, y los aceleradores lineales que administran el tratamiento también están equipados con colimadores de múltiples hojas y tienen la capacidad de utilizar múltiples haces de radiación que no se superponen, así como radioterapia de intensidad modulada para maximizar la precisión de deposición de dosis objetivo mientras se minimiza la dosis en los órganos circundantes.

La radioterapia se utiliza en muchas afecciones malignas y benignas con una variedad de esquemas de dosis y fraccionamiento. Para las enfermedades malignas en un entorno paliativo, la radioterapia se administra a los sitios dolorosos o progresivos de la enfermedad de una manera muy enfocada con un beneficio significativo en el control del dolor, la progresión local y la calidad de vida. Las dosis típicas para estos tipos de tratamiento varían y pueden limitarse a 8 Gy en una sola fracción. Estos tratamientos son extremadamente bien tolerados por casi todos los pacientes y casi no presentan efectos secundarios.

La radioterapia (RT) se utiliza en la mitad de todos los pacientes con diagnóstico de cáncer. La RT es eficaz para reducir poblaciones de células altamente proliferativas, una característica común de las enfermedades malignas. La RT también se utiliza con éxito para tratar muchos trastornos no malignos, incluidas las afecciones hiperproliferativas e inflamatorias. Las dosis de RT necesarias para estos trastornos no malignos suelen ser mucho más pequeñas y conllevan una carga menor de efectos adversos. Recientemente, varios estudios en humanos y murinos indican que en la insuficiencia cardíaca (IC), los macrófagos y fibroblastos en proliferación son los principales mediadores de la lesión del tejido colateral y la enfermedad progresiva. Las estrategias que eliminan estos precursores altamente proliferativos en modelos preclínicos atenúan las características de la progresión de la insuficiencia cardíaca.

Se ha demostrado que el uso de radioterapia estereotáctica en dosis altas en pacientes con arritmias cardíacas, específicamente taquicardia ventricular (TV), reduce la carga de arritmias en varios ensayos clínicos y series de casos en humanos. En estos estudios, una dosis única (25 Gy) de RT localizada guiada electrofisiológicamente no invasiva fue segura, redujo sustancialmente el VT, mejoró la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y mejoró la calidad de vida (QOL) en el 50-70% de los pacientes con No hay otras opciones de terapia. La hipótesis inicial para este efecto era que la RT crearía una cicatriz, similar a cómo se utilizan las terapias invasivas con catéter para eliminar las arritmias. Sin embargo, estudios mecanicistas posteriores sugieren que, en lugar de simplemente cicatrizar el tejido objetivo, la RT estimula cambios fisiológicos, incluido el aumento del canal de sodio (NaV1.5). y expresión de conexina-43 (Cx-43), lo que aumenta la velocidad de conducción dentro del corazón. Estos cambios fisiológicos también se observaron fuera de las áreas objetivo de 25 Gy, lo que sugiere que dosis más pequeñas de radiación son suficientes para estimular estos efectos. El análisis retrospectivo de la dosimetría de RT de pacientes tratados por TV demostró que 5 Gy reflejaba la dosis aproximada de todo el corazón recibida fuera de la cicatriz objetivo en estos pacientes. Una hipótesis reciente postuló que 5 Gy pueden ser suficientes para regular positivamente las proteínas proconductoras y las vías de señalización, al tiempo que se atenúa la remodelación cardíaca mediante niveles decrecientes de macrófagos y fibroblastos; los principales precursores proliferativos de la remodelación cardíaca adversa en muchos modelos de lesión cardíaca. Esto se investigó en modelos murinos de insuficiencia cardíaca, que demostraron que 5 Gy de radiación cardíaca administrada después de una lesión atenuaron la remodelación cardíaca adversa, mejoraron la FEVI, redujeron la fibrosis y disminuyeron la proliferación de macrófagos y fibroblastos.

HIPÓTESIS La combinación de datos clínicos y preclínicos recientes sugiere que la RT cardíaca localizada es relativamente segura y tiene efectos conductivos y antiproliferativos positivos en el corazón "enfermo". En este estudio de Fase 1, los investigadores tienen como objetivo evaluar la viabilidad y seguridad de 5 Gy radioterapia de corazón completo en seis (6) participantes de ESHF con opciones limitadas para terapia médica adicional para controlar su enfermedad. Los investigadores plantean la hipótesis de que la radioterapia de corazón total de 5 Gy puede mejorar la FEVI y disminuir los marcadores sanguíneos de insuficiencia cardíaca e inflamación, incluido el péptido natriurético tipo B (BNP), la proteína C reactiva (PCR) y las troponinas, al mismo tiempo que tiene un efecto secundario muy tolerable. perfil.