Ataxia-telangiectasia: tratamiento de la disfunción mitocondrial con ribósido de nicotinamida (ATNAD)

La ataxia telangiectasia (A-T) es una afección neurodegenerativa, genética, progresiva, limitante para la vida y poco frecuente que afecta a una variedad de sistemas corporales y provoca ataxia, deficiencia inmunitaria, complicaciones respiratorias y predisposición al cáncer. Actualmente no existe cura para la A-T.

A lo largo de los años, una serie de pequeños ensayos clínicos que utilizaron esteroides, antioxidantes y agentes antiinflamatorios han tenido poco éxito. La historia natural de la enfermedad es implacable y conduce a una muerte prematura. La A-T genera una carga de enfermedad significativa para los individuos, sus familias extendidas y los recursos de atención médica. Dado que los cuidados paliativos son la única opción actual para las familias, un ensayo de tratamiento para A-T satisface una necesidad insatisfecha. Nuestro grupo demostró previamente evidencia convincente de disfunción mitocondrial reversible y muerte celular prevenible en células de pacientes A-T y los efectos beneficiosos del heptanoato (C7), el metabolito principal de la triheptanoína. C7 corrige un defecto en la señalización mitocondrial del retículo endoplásmico (RE) en las células AT y tiene un gran potencial de aplicación en el tratamiento de pacientes. C7 se ha utilizado con eficacia y seguridad durante los últimos 15 años para errores congénitos del metabolismo (IEM), como los defectos de los ácidos grasos de cadena larga (LC-FAOD).

La A-T se debe a un defecto genético que da como resultado una proteína quinasa de serina/treonina defectuosa, conocida como ATM. Normalmente, ATM juega un papel central en la protección del genoma contra daños. Cada vez es más evidente que la ATM protege las células contra el estrés oxidativo. Esta proteína también está presente fuera del núcleo, donde se activa por el estrés oxidativo a través de un mecanismo separado del daño al ADN, lo que explica por qué los antioxidantes tienen un papel protector en las células A-T en cultivos y en modelos animales. A partir de estos y otros estudios, es evidente que las anomalías mitocondriales caracterizan a la ATM y se ha sugerido que la A-T debería considerarse, al menos en parte, como una enfermedad mitocondrial.

Hemos añadido sustancia a esa afirmación al demostrar que las células deficientes en ATM (B3) son extremadamente sensibles a la inhibición de la glucólisis por privación de glucosa, en comparación con los controles (HBEC). También hemos demostrado esta mayor sensibilidad a la privación de nutrientes en células epiteliales primarias de pacientes y en células de pacientes inmortalizadas. Demostramos que esto fue causado por un ensamblaje defectuoso del canal de calcio VDAC1-GRP75-IP3R1 y menos puntos de contacto ER-mitocondrias según lo determinado por microscopía electrónica de transmisión. Esto, a su vez, resultó en una reducción de la liberación de calcio desde el RE y una menor transferencia a las mitocondrias, lo que proporciona más evidencia de disfunción mitocondrial en las células A-T. Recientemente hemos completado un ensayo clínico de fase 2A/B que explora la eficacia y tolerabilidad de C7 en pacientes con AT (https://classic.clinicaltrials.gov/NCT04513002).

La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) es un cofactor esencial para muchas enzimas celulares, incluidas las implicadas en la biogénesis y el mantenimiento mitocondrial. La nicotinamida adenina dinucleótido existe en dos formas, incluida una forma oxidada (NAD+) y una reducida (NADH), y desempeña un papel clave en el metabolismo intermediario, como socio obligatorio en numerosas reacciones de oxidación/reducción. La reserva celular de NAD+ y NADH está estrechamente regulada mediante un cuidadoso equilibrio entre su biosíntesis y su degradación por las enzimas que consumen NAD+. La deficiencia de NAD+ desempeña un papel en los mecanismos de la enfermedad que subyacen a los trastornos de reparación del ADN. El daño mitocondrial y el agotamiento de NAD+ son características clave en la ataxia telangiectasia.

Los ratones con deficiencia de ATM tienen deficiencia neuronal de NAD+, en particular en el cerebelo.

Fang et al. han demostrado que la disfunción mitocondrial en la deficiencia de ATM está relacionada con la inhibición de NAD+/SIRT1. La reposición de NAD+ extiende significativamente la vida útil y mejora la salud tanto en gusanos ATM como en ratones a través de la mitofagia y la reparación del ADN. Los tratamientos que reponen NAD+ intracelular reducen la gravedad de la neuropatología A-T, normalizan la función neuromuscular, retrasan la pérdida de memoria y prolongan la vida útil en ambos modelos animales. Mecánicamente, los tratamientos que aumentan el NAD+ intracelular también estimulan la reparación del ADN neuronal y mejoran la calidad mitocondrial a través de la mitofagia.

La inmunodeficiencia es común en la AT, y la mayoría de los pacientes tienen defectos inmunes humorales y celulares que comprenden deficiencia de inmunoglobulina A, inmunoglobulina G2 e inmunoglobulina G, y linfopenia con números bajos de células T CD4 totales y vírgenes. Alrededor del 10% de los pacientes con ataxia-telangiectasia clásica presentan hipogammaglobulinemia con niveles de inmunoglobulina M normales o elevados y siguen un curso grave de la enfermedad. El reconocimiento de ácidos nucleicos extraños o mal ubicados es uno de los principales modos mediante los cuales el sistema inmunológico detecta entidades patógenas. Cuando se detecta ADN citosólico, se transmite una señal a través de la vía cGAS-STING.

Las células con deficiencia de ATM muestran niveles elevados de proteínas inducidas por INF, una característica que también se ha observado en el suero de pacientes con A-T. Una doble eliminación de los genes ATM y STING en ratones atenuó los fenotipos autoinflamatorios, que disminuyeron aún más cuando el gen cGAS también se eliminó en estos ratones. La inhibición de la vía cGAS-STING mejora el fenotipo de senescencia prematura en los organoides cerebrales AT. Se observan manifestaciones inflamatorias similares en pacientes con vasculopatía asociada a STING en la infancia, que es una interferonopatía autosómica dominante tipo 1.

Dos grupos han explorado la suplementación con nicotinamida ribósida (NR) en pequeños grupos de pacientes A-T mediante ensayos clínicos de prueba de concepto, de acceso abierto y de un solo brazo. Ambos han demostrado mejoras en escalas de ataxia validadas. Se observaron mejoras en los niveles de inmunoglobulina G (IgG), no se observaron alteraciones en NFlc. Las mejoras se perdieron en el período de lavado. La NR fue bien tolerada y no se informaron eventos adversos.

Este es un ensayo clínico abierto de un solo grupo en ataxia-telangiectasia para probar los efectos del ribósido de nicotinamida en las escalas de ataxia, la función inmune y la cadena ligera de neurofilamentos.

La dosis se administrará mediante un suplemento en cápsulas orales de 25 mg/kg/día divididos en 3 dosis (máximo 300 mg 3 veces al día). La dosificación se realizará mediante 3 dosis iguales 3 veces al día.

Criterio de valoración principal de eficacia: mejora de al menos ½ desviación estándar en escalas clínicas clave que incluyen; a) mejora significativa en las puntuaciones totales combinadas de las escalas SARA e ICARS, y/o b) mejoras significativas en cualquier aspecto de las escalas SARA e ICARS individualmente, especialmente en lo que respecta a; Mejoras posturales y de la marcha, velocidad y articulación de las sílabas mejoradas, habilidades motoras finas mejoradas.

Los criterios de valoración secundarios incluyen: Análisis sérico de la cadena ligera de neurofilamentos (Nfl). Firma epigenética del interferón tipo 1 (INF), específicamente la vía cGAS-STING.

Criterios de valoración de seguridad: eventos adversos relacionados con el tratamiento, análisis bioquímicos y hematológicos de rutina, cuestionario de efectos secundarios de la epilepsia pediátrica (PESQ), evaluaciones clínicas periódicas.