Inmunogenicidad y Seguridad de la Vacuna MenB en Pacientes Pediátricos con Enfermedades Reumáticas Autoinmunes (MENB-PARD)

La enfermedad meningocócica invasiva (EMI) es una infección grave causada por Neisseria meningitidis y puede ser potencialmente mortal. En Brasil, la incidencia de EMI se ha reportado como 2 por cada 100.000 niños y adolescentes, siendo los serogrupos B y C los más prevalentes. Las infecciones graves son una preocupación importante en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes (ERA), ya que se reconocen como una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, representando hasta un tercio de todas las muertes en esta población.

En este contexto, actualmente hay dos vacunas autorizadas contra el serogrupo B en Brasil: la vacuna MenB-4C (Bexsero®) de GlaxoSmithKline (GSK), que incluye cuatro componentes, y la vacuna MenB-FHbp (Trumenba®) de Pfizer, que incluye dos componentes. La vacuna MenB-4C (Bexsero®) tiene una cobertura más amplia y se recomienda en Brasil a partir de los 2 meses de edad. MenB-FHbp (Trumenba®, Pfizer) está aprobada en Brasil solo para adolescentes y adultos jóvenes de 10 a 25 años. Ninguna de estas vacunas está incluida en el Programa Nacional de Inmunización (PNI) de Brasil debido a su alto costo.

Actualmente, la vacuna MenB-4C está autorizada en más de 35 países y consiste en tres proteínas antigénicas recombinantes. La Sociedad Brasileña de Pediatría recomienda la vacunación con MenB-4C para niños y adolescentes de 2 a 18 años, administrada en dos dosis con al menos un mes de diferencia.

La inmunogenicidad y seguridad de MenB-4C se ha demostrado en la población general a través de un metanálisis de 18 estudios, incluidos ensayos clínicos controlados aleatorizados de fase I, II y III, que involucraron a 6.637 niños y adolescentes de 2 meses a 17 años. La incidencia de eventos adversos graves (EAG) potencialmente relacionados con la vacuna fue muy baja (0,54%) pero significativamente mayor que en los controles (0,12%) que recibieron vacunas infantiles de rutina. A pesar de esto, el perfil de seguridad de MenB-4C se considera aceptable.

La actividad física es una intervención conductual de bajo costo y escalable que puede mejorar la función inmunológica, particularmente relevante en poblaciones inmunocomprometidas como niños y adolescentes con ERA. Si bien los niveles más altos de actividad física se han relacionado con mejores respuestas a las vacunas en adultos, su papel en pacientes pediátricos con ERA sigue sin explorarse. Este estudio tiene como objetivo llenar este vacío de conocimiento investigando la asociación entre la actividad física y la respuesta inmune humoral a la vacuna MenB-4C, utilizando métodos de evaluación subjetivos y objetivos.

Sin embargo, hasta la fecha, ningún estudio ha evaluado la inmunogenicidad, seguridad y niveles de actividad física después de las vacunas MenB en pacientes pediátricos con ERA.

Nuestro estudio es un estudio prospectivo, controlado, de fase IV que tiene como objetivo evaluar la inmunogenicidad humoral de la vacuna MenB-4C en pacientes pediátricos con ERA en comparación con controles no inmunosuprimidos emparejados por edad y sexo. Como objetivos secundarios evaluaremos la influencia del tratamiento inmunosupresor a corto y largo plazo en la respuesta vacunal en pacientes con ERA; evaluar el impacto de la vacunación en la actividad de la enfermedad en pacientes con ERA; evaluar la seguridad de la vacuna en pacientes pediátricos con ERA y controles; y evaluar la asociación entre los niveles de actividad física y las respuestas inmunes humorales inducidas por la vacuna en pacientes con ERA.

Los participantes tendrán entre 2 y 25 años de edad. Los pacientes con AIJ serán diagnosticados según los criterios de clasificación de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR); los pacientes con LESJ, según el Colegio Americano de Reumatología (ACR); y aquellos con DMI, según los criterios de Bohan & Peter. Se incluirán un total de 263 pacientes, de los cuales, 197 con ERA y 66 controles sanos emparejados.

Todos los participantes recibirán la vacuna MenB-4C (Bexsero®), administrada por vía intramuscular en el músculo deltoides, en dos dosis (0,5 mL cada una) con un mes de diferencia.

Las muestras de sangre se recolectarán inmediatamente antes de la vacunación en la línea base (D0), y la primera dosis de la vacuna se administrará el mismo día (D0). La segunda dosis se administrará 4 semanas después de la primera dosis (D28). Las muestras de sangre se recolectarán en D0, D28 y D56. Se recolectará una muestra final un año después de la última dosis (D208) para evaluar la persistencia de la respuesta inmune.

En la línea base y un mes después de cada dosis, los pacientes también serán evaluados para la actividad clínica y de laboratorio de la enfermedad utilizando índices de actividad inflamatoria específicos de la enfermedad:

• LESJ: Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico 2000 (SLEDAI-2K): hemograma completo (hemoglobina en g/dL, leucocitos y plaquetas en 1000/mm3, anticuerpos anti-ADNdc (en UI/mL), complemento (en mg/dL), análisis de orina (cilindros hemáticos granulares o de eritrocitos, hematuria >5 hematíes/campo de alto poder, proteinuria >0,5g/24 horas, piuria (>5 leucocitos/campo de alto poder) y relación proteína/creatinina en orina (en mg/dL);
• AIJ: Puntuación de Actividad de la Artritis Juvenil (JADAS): velocidad de sedimentación globular (en mm), y proteína C reactiva (en mg/L);
• DMI: Prueba Manual de Fuerza Muscular (MMT) y Escala de Evaluación de la Miositis Infantil (CMAS): creatina fosfoquinasa (en U/L), transaminasas (en U/L), y lactato deshidrogenasa (en U/L).

La seguridad será monitorizada de cerca, y todos los eventos adversos graves se clasificarán como relacionados o no relacionados con la vacuna. Se proporcionará un diario estandarizado de eventos adversos a todos los pacientes y controles sanos para registrar reacciones locales y sistémicas durante las 4 semanas posteriores a cada dosis de la vacuna (D28 y D56). Las reacciones locales incluyen: dolor en el lugar de la inyección, enrojecimiento, hinchazón, hematoma, picazón e induración. Las reacciones sistémicas incluyen: fiebre, fatiga, escalofríos, malestar, somnolencia, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, mareos, temblores, dolor de cabeza, fatiga, mialgia, debilidad muscular, artralgia, prurito y erupción cutánea.

La gravedad de los eventos adversos se determinará de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Los tratamientos inmunosupresores en cada momento, incluidos antiinflamatorios no esteroideos, prednisona/prednisolona, corticosteroides intraarticulares, hidroxicloroquina, metotrexato, azatioprina, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetilo y biológicos (anti-TNF, tocilizumab, abatacept, belimumab y rituximab), se evaluarán sistemáticamente y se correlacionarán con el posible impacto en la seroconversión.

La inmunogenicidad humoral se evaluará mediante el ensayo de actividad bactericida sérica (SBA) utilizando complemento exógeno (conejo bebé, Pel Freez) contra cuatro cepas de prueba: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) y M10713 (NHBA), a partir de muestras de sangre recolectadas en D0, D30, D60 y D208. Los ensayos SBA se realizarán en el Centro de Inmunología del Instituto Adolfo Lutz, São Paulo.

Brevemente, se añadirá complemento exógeno a muestras de suero diluidas en serie, seguido de la adición de una suspensión bacteriana. La tasa de respuesta humoral inducida por la vacuna, o seroconversión, se definirá por el título bactericida (la dilución que resulta en un 50% de muerte bacteriana en 60 minutos en comparación con el control), considerándose bactericidas los títulos ≥ 1:4. Los títulos medios geométricos se calcularán utilizando la exponencial de la media de las concentraciones transformadas logarítmicamente.

La actividad física se evaluará utilizando cuestionarios validados apropiados para la edad (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), clasificando a los participantes como activos o inactivos según las directrices de la OMS (≥150 minutos/semana de actividad moderada a vigorosa). Además, los participantes usarán un acelerómetro triaxial (ActiGraph GTex®) continuamente entre los días 7 y 14 después de la primera dosis de la vacuna para registrar objetivamente la intensidad y el volumen del movimiento.