Un estudio clínico de un solo brazo de la inyección de linfocitos infiltrantes de tumores autólogos (GT307) en el tratamiento de tumores sólidos avanzados metastásicos y recurrentes

Criterios de inclusión:

• 1. Participar voluntariamente en el estudio, firmar el formulario de consentimiento informado y estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo del estudio.
• 2. Edad entre 18 y 70 años (los casos mayores de 70 años serán determinados conjuntamente por el investigador y el monitor médico del patrocinador).
• 3. Tumores sólidos recurrentes o metastásicos que hayan fallado a la terapia sistémica de primera línea, incluyendo pero no limitado a cáncer de cuello uterino, melanoma maligno, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de cabeza y cuello.
• 4. Al menos una lesión que no haya recibido radioterapia u otras terapias locales y de la cual se pueda obtener tejido tumoral (según criterio del investigador), y la lesión resecada pueda proporcionar una masa de tejido de ≥1.0 cm³ (de una sola lesión o combinada de múltiples lesiones) para la preparación de linfocitos infiltrantes de tumor autólogos; se utilizarán procedimientos mínimamente invasivos siempre que sea posible.
• 5. Después del muestreo tumoral, al menos una lesión medible según la definición de RECIST v1.1 está presente, que no haya recibido radioterapia u otras terapias locales (a menos que dicha terapia se administrara más de 3 meses antes y la lesión haya demostrado progresión).
• 6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• 7. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas.

• 8. La función de los órganos vitales cumple los siguientes requisitos:

  1. Análisis de sangre de rutina: se proporcionan rangos de referencia a continuación, y el juicio final puede ser realizado por el investigador considerando variaciones en los rangos de referencia normales entre laboratorios centrales:

     • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.0 × 10⁹/L;
     • Recuento de linfocitos (LC) ≥ 0.5 × 10⁹/L;
     • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L;
     • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Pruebas de función hepática: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2.5 × LSN; bilirrubina total (TBIL) ≤ 1.5 × LSN. Los criterios pueden relajarse bajo las siguientes condiciones:

     • Metástasis hepática confirmada: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN;
     • Metástasis hepática o ósea confirmada: ALP ≤ 5 × LSN;
     • Síndrome de Gilbert confirmado: bilirrubina total (TBIL) ≤ 3.0 mg/dL.
  3. Pruebas de función renal: aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥ 45 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault), o creatinina sérica (Cr) dentro del rango normal; y proteína en orina (Pro) < 2+.
  4. Pruebas de función de coagulación: TTPA ≤ 1.5 × LSN, y razón normalizada internacional (INR) o TP ≤ 1.5 × LSN.
  5. Buena función cardíaca.
  6. Buena función pulmonar.
• 9. Mujeres en edad fértil que no estén esterilizadas quirúrgicamente deben aceptar usar al menos un método anticonceptivo médicamente aceptado (por ejemplo, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o preservativos) durante el tratamiento del estudio y durante 1 año después del final del tratamiento del estudio. Las participantes femeninas en edad fértil que no estén esterilizadas quirúrgicamente deben tener una prueba negativa de gonadotropina coriónica humana (HCG) sérica dentro de los 7 días previos a la infusión celular.
• 10. Los eventos adversos resultantes de terapias previas se han resuelto (CTCAE 5.0 ≤ Grado 1) antes del muestreo tumoral, o son considerados por el investigador y el médico del patrocinador como sin impacto en este estudio.
• 11. Los participantes inscritos debido a progresión de la enfermedad deben tener documentación radiográfica de progresión de la enfermedad tras la terapia previa más reciente antes del muestreo tumoral.

Criterios de exclusión:

• 1. Los pacientes con compresión medular que no haya sido aliviada mediante cirugía y/o radioterapia no serán inscritos (los pacientes tratados pueden ser inscritos si la evidencia clínica muestra alivio de los síntomas durante ≥ 1 semana antes del muestreo quirúrgico).
• 2. Pacientes con dolor relacionado con el tumor no controlado según criterio del investigador. Los participantes que requieran terapia analgésica deben tener un régimen analgésico estable al inicio del estudio; las lesiones sintomáticas elegibles para radioterapia paliativa deben haber completado el tratamiento antes del inicio del estudio.
• 3. Eventos hemorrágicos ocurridos dentro de los 3 meses previos al cribado, incluyendo pero no limitado a hemorragia gastrointestinal por varices gástricas fundales o esofágicas, aumento del riesgo de sangrado por hipertensión portal, hemorragia gastrointestinal activa, etc.; o pacientes evaluados por el investigador como de alto riesgo de sangrado mayor, incluyendo pero no limitado a encapsulamiento tumoral o invasión de vasos sanguíneos principales (es decir, arteria carótida, vena yugular, arteria bronquial) y/o otras características de alto riesgo como fístula, lesiones cavitarias significativas, antecedentes de hemorragia (≤ 60 días desde la firma del CIF).
• 4. Eventos trombóticos arteriales/venosos activos ocurridos dentro de los 3 meses previos al cribado, incluyendo pero no limitado a accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, etc.
• 5. Presencia de enfermedades respiratorias que afecten gravemente la función pulmonar.

• 6. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo pero no limitado a:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase de la New York Heart Association [NYHA] > 2);
  2. Angina inestable;
  3. Infarto de miocardio en los últimos 3 meses;
  4. Cualquier arritmia supraventricular o ventricular que requiera tratamiento o intervención.
• 7. Participantes con ≥ 3 metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas en el cribado (participantes con ≤ 3 metástasis del SNC, diámetro máximo < 1 cm, sin edema peritumoral en imágenes cerebrales [RMN o TC], y sin evidencia de enfermedad progresiva del SNC en imágenes cerebrales durante al menos 3 meses después del tratamiento pueden ser inscritos).
• 8. Antecedentes de enfermedad autoinmune, o enfermedad autoinmune activa que requiera corticosteroides sistémicos o terapia inmunosupresora (> 10 mg/día de prednisona o equivalente).
• 9. Presencia de epilepsia refractaria o intratable, derrame pleural masivo no controlado, ascitis, derrame pericárdico, etc., hemorragia gastrointestinal activa, o contraindicaciones para la administración de IL-2.
• 10. Neoplasias malignas distintas de la indicación objetivo diagnosticadas dentro de los 5 años previos al cribado (excluyendo carcinoma basocelular o de células escamosas de piel tratado adecuadamente, carcinoma ductal in situ de mama resecado radicalmente, etc.), a menos que el investigador determine que los beneficios para el participante superan los riesgos.
• 11. Presencia de enfermedades infecciosas en el cribado, como VIH, sífilis, hepatitis activa, tuberculosis pulmonar activa, infección activa por VEB y/o CMV.

Los pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) pueden participar si el ADN del VHB está por debajo del límite inferior de normalidad (LIN) del laboratorio local.

Los pacientes positivos para el anticuerpo contra el VHC pueden participar si el ARN del VHC está por debajo del LIN del laboratorio local.

Los portadores recibirán terapia antiviral según corresponda y se someterán a pruebas cuantitativas de ácidos nucleicos regulares durante el estudio.

• 12. Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órgano sólido.
• 13. Administración de agentes antiangiogénicos como VEGF/bevacizumab dentro de las 4 semanas previas al muestreo tumoral.

• 14. Recepción de terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas previas al acondicionamiento de linfodepleción, excepto por lo siguiente:

  • Terapia puente;
  • Para quimioterapia previa con nitrosourea o mitomicina C, deben transcurrir al menos 6 semanas entre el final de la quimioterapia y la primera administración planificada del fármaco del estudio;
  • Para terapia dirigida previa con moléculas pequeñas, deben transcurrir al menos 5 vidas medias del agente entre el final del tratamiento y la primera administración planificada del fármaco del estudio.
• 15. Recepción previa de productos de terapia celular modificados o editados genéticamente (excluyendo productos de terapia de células inmunes autólogas no modificados/no editados administrados más de 1 año antes de la infusión celular).
• 16. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de los agentes del estudio (incluyendo pero no limitado a linfocitos infiltrantes de tumor autólogos, ciclofosfamida, fludarabina, interleucina 2, dimetilsulfóxido [DMSO], albúmina sérica humana [HSA], dextrano 40, antibióticos [β lactámicos, gentamicina]).
• 17. Trastornos psiquiátricos conocidos, alcoholismo, adicción a drogas o abuso de sustancias.
• 18. Eventos adversos relacionados con la inmunidad previos de Grado 3 o superior que no se resolvieron a CTCAE Grado 1 o inferior dentro de los 28 días; cualquier enfermedad o condición (cualquier otro trastorno médico, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o anomalía de laboratorio) que razonablemente contraindique el uso del producto en investigación, interfiera con la interpretación de los resultados del estudio, o coloque al participante en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• 19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planeen quedar embarazadas, lactar o concebir dentro de 1 año después de la infusión celular.
• 20. Recepción de otros fármacos de ensayos clínicos de investigación dentro de las 4 semanas previas al cribado, o planificación de participar en otros ensayos clínicos de investigación durante el período del estudio.
• 21. Cualquier otra condición considerada inapropiada para la inscripción por el investigador.