Aspirina 50 mg frente a 100 mg en pacientes ancianos con enfermedad cardiovascular (LAPIS)

Antecedentes:

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) es una de las principales causas de mortalidad y discapacidad en personas mayores en China. La terapia antitrombótica, en particular la aspirina, es la piedra angular de la prevención secundaria de la ECVA. Sin embargo, el avance de la edad aumenta tanto los riesgos trombóticos como los hemorrágicos. Las guías actuales recomiendan aspirina 75-100 mg diarios para la prevención secundaria, pero la evidencia de poblaciones occidentales puede no aplicarse completamente a los ancianos chinos, quienes tienen diferentes pesos corporales, comorbilidades y patrones de polifarmacia. Los datos preliminares de estudios previos unicéntricos de los investigadores sugirieron que una dosis más baja de aspirina (40-50 mg diarios) proporciona efectos antiplaquetarios comparables con menos eventos adversos gastrointestinales en ancianos chinos. El estudio LAPIS en curso (Aspirina en dosis baja en la prevención y manejo de enfermedades cardiovasculares en pacientes mayores; ChiCTR1900021980) es una cohorte prospectiva, multicéntrica y a nivel nacional que ha inscrito a 7,611 participantes (incluyendo 5,448 para prevención secundaria) desde abril de 2019. Este protocolo representa una extensión de 2 años de la cohorte de prevención secundaria de LAPIS para evaluar aún más la efectividad y seguridad a largo plazo de 50 mg diarios versus 100 mg diarios de aspirina, y desarrollar un modelo de predicción de riesgos adaptado a pacientes chinos mayores que reciben terapia antitrombótica.

Objetivos Primarios:

Comparar la efectividad (prevención de eventos cardiovasculares adversos mayores, MACE) y seguridad (eventos hemorrágicos) de aspirina 50 mg diarios versus 100 mg diarios en pacientes chinos mayores (≥60 años) con ECVA establecida que reciben aspirina a largo plazo para prevención secundaria.

Objetivo Secundario:

Desarrollar y validar interna/externamente un modelo pronóstico (nomograma) para predecir eventos trombóticos (MACE) y eventos hemorrágicos en pacientes chinos mayores en terapia antitrombótica, integrando características demográficas, comorbilidades, polifarmacia, parámetros de laboratorio y otros factores de riesgo.

Diseño del Estudio:

Estudio de cohorte observacional, prospectivo y multicéntrico. No se asigna intervención; la dosis de aspirina se determina por la práctica clínica rutinaria.

Población del Estudio:

Pacientes chinos de edad ≥60 años con ECVA establecida (incluyendo síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria estable, post-revascularización, miocardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular isquémico, ataque isquémico transitorio o enfermedad arterial periférica) que están en tratamiento con aspirina a largo plazo (≥1 año) para prevención secundaria. Los participantes fueron inscritos previamente en el estudio LAPIS.

Exposición:

Los participantes se categorizan en dos grupos según su dosis diaria de aspirina a largo plazo:

Grupo de 50 mg diarios

Grupo de 100 mg diarios

La categorización de dosis se basa en la dosis estable tomada al inicio y mantenida durante al menos 1 año.

Número de Participantes:

5,448 participantes de la cohorte de prevención secundaria de LAPIS.

Duración del Seguimiento:

Un seguimiento adicional de 2 años (después del seguimiento original de LAPIS), resultando en un período total de seguimiento de hasta aproximadamente 6 años (desde la primera inscripción en abril de 2019). Las visitas de seguimiento ocurren a 1 mes, 3 meses, 6 meses después de la inscripción, y luego cada 6 meses a partir de entonces hasta la finalización del estudio. Se utilizan modos mixtos (teléfono, WeChat, consulta externa, registros hospitalarios) para minimizar la pérdida en el seguimiento.

Medidas de Resultado:

Punto Final Primario de Efectividad (compuesto):

Primera ocurrencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) incluyendo: infarto de miocardio no fatal, angina inestable, necesidad de revascularización quirúrgica o percutánea, accidente cerebrovascular no fatal, ataque isquémico transitorio y muerte cardiovascular (excluyendo hemorragia intracraneal).

Puntos Finales Secundarios de Efectividad:

Compuesto de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular (excluyendo hemorragia intracraneal)

Componentes individuales del punto final compuesto primario

Primera ocurrencia de angina inestable

Primera ocurrencia de revascularización

Primera ocurrencia de ataque isquémico transitorio

Mortalidad por todas las causas

Punto Final Primario de Seguridad (compuesto):

Primera ocurrencia de eventos hemorrágicos clasificados por criterios BARC (Consorcio de Investigación Académica sobre Hemorragia):

Hemorragia fatal (tipo 5)

Hemorragia mayor (tipo 3-4)

Hemorragia menor (tipo 1-2)

Puntos Finales Secundarios de Seguridad:

Eventos adversos gastrointestinales incluyendo úlcera gastroduodenal recién diagnosticada, esofagitis por reflujo, gastritis erosiva, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, regurgitación ácida, acidez, malestar abdominal y estreñimiento.

Recolección de Datos:

Los datos basales incluyen demografía, signos vitales, historial médico (eventos cardiovasculares, historial de hemorragia, enfermedades del sistema digestivo, comorbilidades como hipertensión, diabetes, dislipidemia), pruebas de laboratorio (hemograma completo, análisis de orina, sangre oculta en heces, función hepática/renal, electrolitos, glucosa, HbA1c, perfil lipídico, función de coagulación, tasa de agregación plaquetaria) y medicamentos concomitantes (agentes antiplaquetarios, anticoagulantes, betabloqueadores, estatinas, IECA, ARA II, BCC, diuréticos, IBP, antagonistas H2, AINE, corticosteroides, etc.). Los datos de seguimiento incluyen cambios en la dosis de aspirina, nuevas comorbilidades, medicamentos concomitantes, MACE, eventos hemorrágicos, síntomas gastrointestinales, hospitalizaciones y procedimientos. Todos los eventos clínicos sospechosos son adjudicados por un Comité Independiente de Eventos Clínicos.

Gestión de Datos:

Se utiliza un sistema de captura electrónica de datos (EDC) (www.91trial.com). Cada sitio tiene un gestor de datos dedicado. La verificación remota de datos de origen se realiza semanalmente por una CRO externa (muestreo aleatorio del 30%). El monitoreo in situ ocurre cada 6 meses. La base de datos se bloqueará después de que todos los datos sean limpiados.

Análisis Estadístico:

Los análisis se realizarán utilizando R 4.3.3.

Para la comparación de efectividad y seguridad (aspirina 50 mg vs. 100 mg):

Se aplicará emparejamiento por puntaje de propensión (proporción 1:3) para equilibrar las características basales (edad, sexo, comorbilidades, etc.). Las curvas de Kaplan-Meier con pruebas de log-rank compararán la supervivencia libre de eventos. La regresión de riesgos proporcionales de Cox estimará los cocientes de riesgos (HR) con intervalos de confianza del 95%, ajustando por confusión residual.

Para el desarrollo del modelo de predicción de riesgos:

La cohorte se dividirá temporalmente en un conjunto de entrenamiento (primer 70% de los participantes inscritos, es decir, inscritos antes del 1 de septiembre de 2022) y un conjunto de validación interna (30% restante). También se utilizará una cohorte de validación externa independiente (participantes de otros centros o regiones geográficas). Los predictores candidatos se seleccionan basándose en revisión de literatura y el análisis interino de LAPIS. Se aplicará regresión LASSO (operador de selección y reducción absoluta mínima) con validación cruzada de 10 pliegues para la selección de predictores. Se utilizarán modelos multivariables de Cox para construir puntajes de riesgo y nomogramas para MACE y eventos hemorrágicos. El rendimiento del modelo se evaluará por discriminación (estadístico C, AUC de curvas ROC), calibración (gráficos de calibración, puntuación de Brier) y utilidad clínica (análisis de curva de decisión).

Justificación del Tamaño Muestral:

Basado en datos interinos de LAPIS (a octubre de 2023, 4,951 participantes de prevención secundaria):

Para comparación de seguridad (prueba de dos proporciones, α bilateral=0.05, potencia=0.8, proporción 1:3): estimado 1,661 participantes (415 en grupo de 50 mg, 1,246 en grupo de 100 mg). Permitiendo 5% de pérdida en seguimiento: 1,749 participantes.

Para prueba de no inferioridad de efectividad (α unilateral=0.025, potencia=0.8, margen de no inferioridad Δ=0.02, proporción 1:3): estimado 4,508 participantes (1,126 en grupo de 50 mg, 3,382 en grupo de 100 mg). Permitiendo 5% de pérdida: 4,745 participantes.

Para modelo de predicción (asumiendo 15 predictores, eventos por variable ≥10): el modelo MACE requiere ≥5,660 participantes; el modelo de hemorragia requiere ≥1,823 participantes. Los 5,448 participantes de prevención secundaria disponibles cumplen estos requisitos.

Período del Estudio:

2025-2027 (seguimiento extendido de 2 años, más análisis final de datos). Fecha de finalización primaria (recolección final de datos para resultado primario): abril de 2027. Fecha de finalización del estudio (finalización de todos los análisis): diciembre de 2027.

Ética y Diseminación:

El estudio está aprobado por el Comité de Ética de Investigación Biomédica del Hospital Primero de la Universidad de Pekín. Todos los participantes proporcionaron consentimiento informado por escrito. Los resultados se publicarán en revistas revisadas por pares y se presentarán en conferencias internacionales.

Registro del Ensayo:

Registro de Ensayos Clínicos Chinos: ChiCTR1900021980 (estudio LAPIS original). Esta extensión está registrada en ClinicalTrials.gov (número NCT pendiente).