- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT00001566
Un estudio piloto de trasplante autólogo de células T con expansión de efectores antitumorales impulsada por vacunas después de la terapia citorreductora en sarcomas pediátricos metastásicos
Este es un estudio de un solo brazo.
La muestra de tumor se analiza para determinar la presencia de una proteína de fusión que corresponde a los péptidos disponibles. Los pacientes se someten a la recolección de células T 10 días después de que se realiza una vacuna inicial de células presentadoras de antígeno pulsadas con péptidos (APC).
Las APC frescas se utilizan para la vacunación de sensibilización inicial. Todas las vacunas posteriores utilizarán APC crioconservadas. El número mínimo de APC administradas por vacunación es de 100 000/kg y el máximo es de 100 000 000/kg.
Los pacientes se someten a terapia citorreductora para el tratamiento de su malignidad en particular. Esta terapia generalmente consiste en quimioterapia multifarmacológica en el contexto de un protocolo separado.
Después de la quimioterapia, la infusión de células T recolectadas seguida de la infusión de vacunas de APC pulsadas con péptido se realiza cada 6 semanas para un total de 3 vacunas posteriores a la sensibilización. La vacuna contra la influenza se administra mediante inyección intramuscular junto con las vacunas APC pulsadas con péptidos.
La interleucina-2 (IL-2) se administra como una infusión intravenosa (IV) continua durante 4 días a la semana durante 3 semanas sucesivas comenzando el mismo día que las infusiones pulsadas de células T/péptido.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Los pacientes con neoplasias malignas metastásicas portadoras de proteínas de fusión de los siguientes subtipos histológicos son elegibles para la evaluación para el tratamiento en este protocolo: rabdomiosarcoma alveolar (AR) y la familia de tumores del sarcoma de Ewing (ESFT) que incluye sarcoma de Ewing clásico, atípico y extraóseo, primitivo periférico tumores neuroectodérmicos, neuroepitelioma periférico, sarcoma óseo primitivo y ectomesenquimoma. La elegibilidad no se confirmará hasta que se documente la presencia de una proteína de fusión específica del tumor mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) que corresponde a uno de los péptidos específicos del tumor disponibles para la vacunación.
Los pacientes con enfermedad metastásica o en estadio IV son elegibles para participar en el estudio en el momento de la presentación inicial del tumor, antes de cualquier terapia citorreductora.
Alternativamente, los pacientes que tienen enfermedad recurrente, pero que han sido tratados de forma remota (completaron toda la terapia antineoplásica mayor o igual a un año antes de la inscripción para pacientes mayores de 5 años de edad, o completaron toda la terapia antineoplásica más de 6 meses antes a la inscripción para pacientes menores o iguales a 5 años), también son elegibles para la inscripción antes de cualquier terapia citorreductora posterior.
Los pacientes que hayan recibido terapia citorreductora para la etapa IV o la enfermedad metastásica pueden inscribirse al momento de completar la terapia citorreductora si hay disponible una muestra de aféresis que se recolectó y procesó antes de la terapia citotóxica de acuerdo con las pautas descritas en la Sección 3.2.2 del protocolo. .
Dichos productos se habrán obtenido por aféresis en el Centro Clínico, Institutos Nacionales de Salud (NIH), con consentimiento informado administrado según el protocolo 98-C-37, 97-C-0050 o como se describe en el formulario de solicitud estándar del gobierno 2626 para invasivos procedimientos.
Los pacientes deben tener menos o igual de 35 años al momento del diagnóstico inicial de rabdomiosarcoma alveolar o TFSE, peso mayor a 10 kg al momento de la aféresis. Los pacientes de entre 10 y 15 kg deben ser aprobados por la unidad de aféresis del Departamento de Medicina Transfusional (DTM) antes de la inscripción en el protocolo.
Todos los pacientes o sus tutores legales deben dar su consentimiento informado por escrito indicando su comprensión de la naturaleza de investigación y los riesgos del estudio.
Los pacientes deben tener una función renal adecuada (creatinina sérica (Cr) inferior a 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina (Cr Cl), superior a 60 ml/min./1,73 m^2 y función hepática (transaminasas inferiores a 3 veces lo normal, bilirrubina menos de 2,0 mg/dl). Los pacientes no serán excluidos en base a una función hepática anormal que esté relacionada con la afectación hepática por el tumor.
Para los pacientes tratados de forma remota, se requiere un recuento de CD4 mayor o igual a 400 células/mm^3.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Mujeres embarazadas o lactantes.
Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana debido a efectos confusos sobre la función inmunitaria.
Los pacientes con infección por hepatitis B o hepatitis C serán excluidos debido a los riesgos adversos para el personal que trabaja con muestras de sangre.
Se excluirán los pacientes que requieran corticosteroides orales diarios por cualquier enfermedad subyacente.
Se permiten los corticosteroides tópicos o inhalados.
Los pacientes que son alérgicos a los huevos, los productos de huevo o el timerosal, o que tienen antecedentes de síndrome de Guillain-Barré, pueden inscribirse en el estudio, pero no son elegibles para recibir la vacuna contra la influenza.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Vacuna peptídica/trasplante autólogo de células T/terapia con indinavir
Los pacientes reciben sulfato de indinavir oral 350 mg/m^2 cada 8 horas; dosis máxima, es decir, 800 mg cada 8 horas; células dendríticas pulsadas con péptido 1 x 10^6 inyección; Células T autólogas recolectadas (la dosis mínima de 1 x 10^6/kg se descongelará rápidamente en un baño de agua a 37 grados y se infundirá secuencialmente durante 5 a 15 minutos.
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3 jeringas que contienen 1 x 10^6 células dendríticas pulsadas con péptido
Dosis oral, 350 mg/m^2 administrada cada 8 horas.
La dosis máxima es de 800 mg cada 8 horas.
Otros nombres:
Las células T autólogas recolectadas, la dosis mínima de 1 x 10^6/kg se descongelarán rápidamente en un baño de agua a 37 grados y se infundirán secuencialmente durante 5-15 minutos.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con una respuesta inmunitaria a péptidos específicos de tumores y no específicos de tumores durante un período de reconstitución inmunitaria
Periodo de tiempo: 20 semanas después de la vacunación
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La respuesta inmunitaria se definió como un porcentaje de lisis específica de >10 % después de la exposición con dianas pulsadas con péptidos, o la producción de interferón gamma después de la exposición con dianas pulsadas con péptidos > 2 veces mayor que la encontrada con controles sin péptidos o un índice de proliferación > 3,0.
Péptidos específicos de tumor: sarcoma de Ewing tipo 1: EF-1 (EWS/FLI-1)*SSSYGQQN/PSYDSVRRGA, sarcoma de Ewing tipo 2: EF-2 (EWS/FLI-2)* SSSYGQ/QSSLLAYNT, rabdomiosarcoma alveolar: PXFK (PAX3 /FKHR)† TIGNGLSPQ/NSIRHNLSL. Péptido no específico de tumor: HPV16E7 MLDLQPETT-MET-9-THR. Consulte el módulo de enlace de protocolo para obtener información adicional sobre: péptidos.
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20 semanas después de la vacunación
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El porcentaje de pacientes que recuperan los recuentos de CD4 dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia
Periodo de tiempo: 2 a 6 meses
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Los recuentos de CD4 se midieron en sangre periférica utilizando técnicas de citometría de flujo estándar en los siguientes puntos de tiempo: 2 meses después de la quimioterapia, 4 meses después de la quimioterapia y 6 meses después de la quimioterapia.
Para ser elegible para la evaluación de este criterio de valoración, el paciente debe tener menos de 10 años de edad y mantener un recuento de CD4 de <300 células/mcl al finalizar la terapia estándar.
La recuperación se definió como un recuento de CD4 > 500 células/mcl en cualquier momento dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia.
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2 a 6 meses
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Número de participantes con una respuesta inmune al péptido de punto de ruptura de translocación
Periodo de tiempo: 5 años
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Las respuestas inmunitarias se midieron después de 3 vacunas secuenciales contra la gripe durante el mismo período que las vacunas de células dendríticas pulsadas con péptidos.
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5 años
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Número de participantes con una respuesta inmunitaria al péptido E7 no específico de tumor
Periodo de tiempo: 5 años
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La respuesta inmunitaria se definió como un porcentaje de lisis específica de >10 % después de la exposición con dianas pulsadas con péptidos, o la producción de interferón gamma después de la exposición con dianas pulsadas con péptidos > 2 veces mayor que la encontrada con controles sin péptidos o un índice de proliferación > 3,0.
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5 años
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Número de participantes con una respuesta inmunitaria a péptidos específicos de tumores en el momento de la presentación
Periodo de tiempo: Una vez por inscripción
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La respuesta inmunitaria se definió como un porcentaje de lisis específica de >10 % después de la exposición a objetivos con pulsos de péptidos tumorales, o producción de interferón gamma después de la exposición a objetivos con pulsos de péptidos tumorales >2 veces que la encontrada con controles sin péptidos o un índice de proliferación >3,0 a dianas de péptidos tumorales. Péptidos específicos de tumores: sarcoma de Ewings tipo 1: EF-1 (EWS/FLI-1)*SSSYGQQN/PSYDSVRRGA, sarcoma de Ewing tipo 2: EF-2 (EWS/FLI-2)* SSSYGQ/QSSLLAYNT, rabdomiosarcoma alveolar : PXFK (PAX3/FKHR)† TIGNGLSPQ/NSIRHNLSL. Consulte el módulo de enlace de protocolo para obtener información adicional sobre: péptidos.
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Una vez por inscripción
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 5 años
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Aquí está el número de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
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5 años
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Porcentaje de participantes Supervivencia general
Periodo de tiempo: 5 años
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La supervivencia global se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de tratamiento y el día de la muerte.
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5 años
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Porcentaje de participantes: supervivencia sin eventos
Periodo de tiempo: 5 años
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La supervivencia libre de eventos se calcula a partir de la fecha de diagnóstico para pacientes inscritos con enfermedad metastásica recién diagnosticada y desde la fecha de la última detección de recurrencia antes de la inscripción en este estudio para pacientes con enfermedad recurrente.
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5 años
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Supervivencia global mediana
Periodo de tiempo: 5,4 años
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La supervivencia global se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de tratamiento y el día de la muerte.
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5,4 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Crystal Mackall, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Yanuck M, Carbone DP, Pendleton CD, Tsukui T, Winter SF, Minna JD, Berzofsky JA. A mutant p53 tumor suppressor protein is a target for peptide-induced CD8+ cytotoxic T-cells. Cancer Res. 1993 Jul 15;53(14):3257-61.
- Mackall CL, Bare CV, Granger LA, Sharrow SO, Titus JA, Gress RE. Thymic-independent T cell regeneration occurs via antigen-driven expansion of peripheral T cells resulting in a repertoire that is limited in diversity and prone to skewing. J Immunol. 1996 Jun 15;156(12):4609-16.
- Mackall CL, Fleisher TA, Brown MR, Andrich MP, Chen CC, Feuerstein IM, Horowitz ME, Magrath IT, Shad AT, Steinberg SM, et al. Age, thymopoiesis, and CD4+ T-lymphocyte regeneration after intensive chemotherapy. N Engl J Med. 1995 Jan 19;332(3):143-9. doi: 10.1056/NEJM199501193320303.
- Zhang H, Chua KS, Guimond M, Kapoor V, Brown MV, Fleisher TA, Long LM, Bernstein D, Hill BJ, Douek DC, Berzofsky JA, Carter CS, Read EJ, Helman LJ, Mackall CL. Lymphopenia and interleukin-2 therapy alter homeostasis of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Med. 2005 Nov;11(11):1238-43. doi: 10.1038/nm1312. Epub 2005 Oct 16.
- Mackall CL, Rhee EH, Read EJ, Khuu HM, Leitman SF, Bernstein D, Tesso M, Long LM, Grindler D, Merino M, Kopp W, Tsokos M, Berzofsky JA, Helman LJ. A pilot study of consolidative immunotherapy in patients with high-risk pediatric sarcomas. Clin Cancer Res. 2008 Aug 1;14(15):4850-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4065.
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Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
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- Neoplasias Del Tejido Conectivo
- Neoplasias De Tejido Muscular
- Miosarcoma
- Sarcoma
- Sarcoma de Ewing
- Rabdomiosarcoma
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Inhibidores de la proteasa
- Inhibidores de la proteasa del VIH
- Inhibidores de la proteasa viral
- Indinavir
Otros números de identificación del estudio
- 970052
- 97-C-0052
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