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Un estudio piloto de trasplante autólogo de células T con expansión de efectores antitumorales impulsada por vacunas después de la terapia citorreductora en sarcomas pediátricos metastásicos

12 de junio de 2012 actualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Este es un estudio de un solo brazo.

La muestra de tumor se analiza para determinar la presencia de una proteína de fusión que corresponde a los péptidos disponibles. Los pacientes se someten a la recolección de células T 10 días después de que se realiza una vacuna inicial de células presentadoras de antígeno pulsadas con péptidos (APC).

Las APC frescas se utilizan para la vacunación de sensibilización inicial. Todas las vacunas posteriores utilizarán APC crioconservadas. El número mínimo de APC administradas por vacunación es de 100 000/kg y el máximo es de 100 000 000/kg.

Los pacientes se someten a terapia citorreductora para el tratamiento de su malignidad en particular. Esta terapia generalmente consiste en quimioterapia multifarmacológica en el contexto de un protocolo separado.

Después de la quimioterapia, la infusión de células T recolectadas seguida de la infusión de vacunas de APC pulsadas con péptido se realiza cada 6 semanas para un total de 3 vacunas posteriores a la sensibilización. La vacuna contra la influenza se administra mediante inyección intramuscular junto con las vacunas APC pulsadas con péptidos.

La interleucina-2 (IL-2) se administra como una infusión intravenosa (IV) continua durante 4 días a la semana durante 3 semanas sucesivas comenzando el mismo día que las infusiones pulsadas de células T/péptido.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

La erradicación de cargas tumorales bajas puede ocurrir in vivo cuando se generan respuestas mediadas por células T contra antígenos tumorales específicos. La familia de tumores del sarcoma de Ewing (ESFT) y el rabdomiosarcoma alveolar (AR) muestran varias características que los convierten en enfermedades candidatas para ensayos de dicha inmunoterapia. En primer lugar, la quimioterapia citotóxica intensiva por lo general puede erradicar la enfermedad en masa en pacientes con enfermedad metastásica, pero al final se produce una recidiva tumoral en casi todos los pacientes. En segundo lugar, en la gran mayoría de estos tumores se han identificado translocaciones cromosómicas específicas de tumor que dan como resultado la producción de nuevas proteínas de fusión. Se ha demostrado que los péptidos derivados de estas proteínas de fusión funcionan como antígenos tumorales para las células T citolíticas en estudios con animales. En tercer lugar, los estudios de reconstitución inmune después de la terapia citotóxica intensiva han proporcionado evidencia de que las células T específicas de antígeno pueden generarse in vivo cuando se proporciona la transferencia adoptiva de células T periféricas y antígeno durante el período de regeneración de células T. Este proceso se puede aumentar en modelos murinos mediante el uso del inhibidor activo de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), indinavir, potencialmente a través de la inhibición de la muerte celular programada en las células T en expansión. Combinando estos conceptos, este protocolo intentará erradicar la enfermedad residual mínima en pacientes pediátricos con TFSE y RA metastásicos mediante la vacunación con péptidos específicos del tumor realizada de manera concomitante con el trasplante autólogo de células T e indinavir.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

42

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

5 años a 35 años (ADULTO, NIÑO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes con neoplasias malignas metastásicas portadoras de proteínas de fusión de los siguientes subtipos histológicos son elegibles para la evaluación para el tratamiento en este protocolo: rabdomiosarcoma alveolar (AR) y la familia de tumores del sarcoma de Ewing (ESFT) que incluye sarcoma de Ewing clásico, atípico y extraóseo, primitivo periférico tumores neuroectodérmicos, neuroepitelioma periférico, sarcoma óseo primitivo y ectomesenquimoma. La elegibilidad no se confirmará hasta que se documente la presencia de una proteína de fusión específica del tumor mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) que corresponde a uno de los péptidos específicos del tumor disponibles para la vacunación.

Los pacientes con enfermedad metastásica o en estadio IV son elegibles para participar en el estudio en el momento de la presentación inicial del tumor, antes de cualquier terapia citorreductora.

Alternativamente, los pacientes que tienen enfermedad recurrente, pero que han sido tratados de forma remota (completaron toda la terapia antineoplásica mayor o igual a un año antes de la inscripción para pacientes mayores de 5 años de edad, o completaron toda la terapia antineoplásica más de 6 meses antes a la inscripción para pacientes menores o iguales a 5 años), también son elegibles para la inscripción antes de cualquier terapia citorreductora posterior.

Los pacientes que hayan recibido terapia citorreductora para la etapa IV o la enfermedad metastásica pueden inscribirse al momento de completar la terapia citorreductora si hay disponible una muestra de aféresis que se recolectó y procesó antes de la terapia citotóxica de acuerdo con las pautas descritas en la Sección 3.2.2 del protocolo. .

Dichos productos se habrán obtenido por aféresis en el Centro Clínico, Institutos Nacionales de Salud (NIH), con consentimiento informado administrado según el protocolo 98-C-37, 97-C-0050 o como se describe en el formulario de solicitud estándar del gobierno 2626 para invasivos procedimientos.

Los pacientes deben tener menos o igual de 35 años al momento del diagnóstico inicial de rabdomiosarcoma alveolar o TFSE, peso mayor a 10 kg al momento de la aféresis. Los pacientes de entre 10 y 15 kg deben ser aprobados por la unidad de aféresis del Departamento de Medicina Transfusional (DTM) antes de la inscripción en el protocolo.

Todos los pacientes o sus tutores legales deben dar su consentimiento informado por escrito indicando su comprensión de la naturaleza de investigación y los riesgos del estudio.

Los pacientes deben tener una función renal adecuada (creatinina sérica (Cr) inferior a 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina (Cr Cl), superior a 60 ml/min./1,73 m^2 y función hepática (transaminasas inferiores a 3 veces lo normal, bilirrubina menos de 2,0 mg/dl). Los pacientes no serán excluidos en base a una función hepática anormal que esté relacionada con la afectación hepática por el tumor.

Para los pacientes tratados de forma remota, se requiere un recuento de CD4 mayor o igual a 400 células/mm^3.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Mujeres embarazadas o lactantes.

Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana debido a efectos confusos sobre la función inmunitaria.

Los pacientes con infección por hepatitis B o hepatitis C serán excluidos debido a los riesgos adversos para el personal que trabaja con muestras de sangre.

Se excluirán los pacientes que requieran corticosteroides orales diarios por cualquier enfermedad subyacente.

Se permiten los corticosteroides tópicos o inhalados.

Los pacientes que son alérgicos a los huevos, los productos de huevo o el timerosal, o que tienen antecedentes de síndrome de Guillain-Barré, pueden inscribirse en el estudio, pero no son elegibles para recibir la vacuna contra la influenza.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Vacuna peptídica/trasplante autólogo de células T/terapia con indinavir
Los pacientes reciben sulfato de indinavir oral 350 mg/m^2 cada 8 horas; dosis máxima, es decir, 800 mg cada 8 horas; células dendríticas pulsadas con péptido 1 x 10^6 inyección; Células T autólogas recolectadas (la dosis mínima de 1 x 10^6/kg se descongelará rápidamente en un baño de agua a 37 grados y se infundirá secuencialmente durante 5 a 15 minutos.
3 jeringas que contienen 1 x 10^6 células dendríticas pulsadas con péptido
Dosis oral, 350 mg/m^2 administrada cada 8 horas. La dosis máxima es de 800 mg cada 8 horas.
Otros nombres:
  • Crixiván
Las células T autólogas recolectadas, la dosis mínima de 1 x 10^6/kg se descongelarán rápidamente en un baño de agua a 37 grados y se infundirán secuencialmente durante 5-15 minutos.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con una respuesta inmunitaria a péptidos específicos de tumores y no específicos de tumores durante un período de reconstitución inmunitaria
Periodo de tiempo: 20 semanas después de la vacunación
La respuesta inmunitaria se definió como un porcentaje de lisis específica de >10 % después de la exposición con dianas pulsadas con péptidos, o la producción de interferón gamma después de la exposición con dianas pulsadas con péptidos > 2 veces mayor que la encontrada con controles sin péptidos o un índice de proliferación > 3,0. Péptidos específicos de tumor: sarcoma de Ewing tipo 1: EF-1 (EWS/FLI-1)*SSSYGQQN/PSYDSVRRGA, sarcoma de Ewing tipo 2: EF-2 (EWS/FLI-2)* SSSYGQ/QSSLLAYNT, rabdomiosarcoma alveolar: PXFK (PAX3 /FKHR)† TIGNGLSPQ/NSIRHNLSL. Péptido no específico de tumor: HPV16E7 MLDLQPETT-MET-9-THR. Consulte el módulo de enlace de protocolo para obtener información adicional sobre: ​​péptidos.
20 semanas después de la vacunación
El porcentaje de pacientes que recuperan los recuentos de CD4 dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia
Periodo de tiempo: 2 a 6 meses
Los recuentos de CD4 se midieron en sangre periférica utilizando técnicas de citometría de flujo estándar en los siguientes puntos de tiempo: 2 meses después de la quimioterapia, 4 meses después de la quimioterapia y 6 meses después de la quimioterapia. Para ser elegible para la evaluación de este criterio de valoración, el paciente debe tener menos de 10 años de edad y mantener un recuento de CD4 de <300 células/mcl al finalizar la terapia estándar. La recuperación se definió como un recuento de CD4 > 500 células/mcl en cualquier momento dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia.
2 a 6 meses
Número de participantes con una respuesta inmune al péptido de punto de ruptura de translocación
Periodo de tiempo: 5 años
Las respuestas inmunitarias se midieron después de 3 vacunas secuenciales contra la gripe durante el mismo período que las vacunas de células dendríticas pulsadas con péptidos.
5 años
Número de participantes con una respuesta inmunitaria al péptido E7 no específico de tumor
Periodo de tiempo: 5 años
La respuesta inmunitaria se definió como un porcentaje de lisis específica de >10 % después de la exposición con dianas pulsadas con péptidos, o la producción de interferón gamma después de la exposición con dianas pulsadas con péptidos > 2 veces mayor que la encontrada con controles sin péptidos o un índice de proliferación > 3,0.
5 años
Número de participantes con una respuesta inmunitaria a péptidos específicos de tumores en el momento de la presentación
Periodo de tiempo: Una vez por inscripción
La respuesta inmunitaria se definió como un porcentaje de lisis específica de >10 % después de la exposición a objetivos con pulsos de péptidos tumorales, o producción de interferón gamma después de la exposición a objetivos con pulsos de péptidos tumorales >2 veces que la encontrada con controles sin péptidos o un índice de proliferación >3,0 a dianas de péptidos tumorales. Péptidos específicos de tumores: sarcoma de Ewings tipo 1: EF-1 (EWS/FLI-1)*SSSYGQQN/PSYDSVRRGA, sarcoma de Ewing tipo 2: EF-2 (EWS/FLI-2)* SSSYGQ/QSSLLAYNT, rabdomiosarcoma alveolar : PXFK (PAX3/FKHR)† TIGNGLSPQ/NSIRHNLSL. Consulte el módulo de enlace de protocolo para obtener información adicional sobre: ​​péptidos.
Una vez por inscripción

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 5 años
Aquí está el número de participantes con eventos adversos. Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
5 años
Porcentaje de participantes Supervivencia general
Periodo de tiempo: 5 años
La supervivencia global se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de tratamiento y el día de la muerte.
5 años
Porcentaje de participantes: supervivencia sin eventos
Periodo de tiempo: 5 años
La supervivencia libre de eventos se calcula a partir de la fecha de diagnóstico para pacientes inscritos con enfermedad metastásica recién diagnosticada y desde la fecha de la última detección de recurrencia antes de la inscripción en este estudio para pacientes con enfermedad recurrente.
5 años
Supervivencia global mediana
Periodo de tiempo: 5,4 años
La supervivencia global se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de tratamiento y el día de la muerte.
5,4 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Investigador principal: Crystal Mackall, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de diciembre de 1996

Finalización primaria (ACTUAL)

1 de septiembre de 2008

Finalización del estudio (ACTUAL)

1 de septiembre de 2008

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de noviembre de 1999

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de noviembre de 1999

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

4 de noviembre de 1999

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ESTIMAR)

15 de junio de 2012

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de junio de 2012

Última verificación

1 de junio de 2012

Más información

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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