Tamoxifeno y bortezomib para tratar tumores cerebrales recurrentes
Un ensayo de fase II de tamoxifeno y bortezomib en pacientes con gliomas de alto grado recurrentes
Este estudio determinará si los medicamentos tamoxifeno y bortezomib pueden retrasar el crecimiento del tumor en pacientes con glioma recurrente (tumor cerebral maligno). El tamoxifeno puede funcionar al interferir con la señalización interna necesaria para que crezca el cáncer. Bortezomib también puede interferir con los procesos de crecimiento tumoral. Los estudios de laboratorio muestran que las dosis bajas de bortezomib aumentan significativamente la muerte de las células del glioma cuando se usan con tamoxifeno.
Los pacientes de 18 años de edad y mayores con glioma cuyo tumor no responde al tratamiento médico estándar y que no están tomando medicamentos anticonvulsivos inductores de enzimas como Dilantin, fenobarbitol o Tegretol, pueden ser elegibles para este estudio. Los candidatos son evaluados con un examen físico, análisis de sangre y resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC). Las resonancias magnéticas y las tomografías computarizadas producen imágenes del cerebro que pueden mostrar si el tumor cerebral está creciendo (ver a continuación).
Los participantes reciben tratamiento en ciclos de 6 semanas por hasta 1 año. (La duración del tratamiento puede extenderse en algunos pacientes que continúan tolerando el medicamento y no muestran signos de crecimiento tumoral después de 1 año). Durante cada ciclo, los pacientes toman seis tabletas de tamoxifeno dos veces al día todos los días y reciben bortezomib por infusión en una vena los días 3, 6, 10, 13, 24, 27, 31 y 34. El tratamiento puede continuar mientras el tumor no crezca y el paciente no desarrolle efectos secundarios inaceptables. Además del tratamiento farmacológico, los pacientes se someten a las siguientes pruebas y procedimientos:
- Exámenes de sangre periódicos de rutina.
- Resonancia magnética o tomografía computarizada de la cabeza antes de comenzar cada nuevo ciclo. La resonancia magnética utiliza un campo magnético y ondas de radio para producir imágenes de los tejidos y órganos del cuerpo. La tomografía computarizada usa rayos X para proporcionar vistas tridimensionales de la parte del cuerpo que se está estudiando. Para ambos procedimientos, el paciente se acuesta en una mesa que se desliza dentro del escáner cilíndrico.
- Análisis de sangre para medir los niveles de bortezomib. Se extrae sangre antes de la infusión de bortezomib en los días 3 y 24, y 4 horas después de la infusión en el día 24 del primer ciclo de tratamiento solamente.
- Resonancia magnética dinámica con espectroscopia o tomografía por emisión de positrones (PET). Es posible que se pida a los pacientes que se sometan a una de estas pruebas, que ayudan a distinguir un tumor vivo de un tumor moribundo. La experiencia de la resonancia magnética dinámica con espectroscopia es la misma que la resonancia magnética estándar y se realiza al mismo tiempo que el procedimiento estándar (ver arriba). PET utiliza una sustancia radiactiva para mostrar la actividad celular en tejidos específicos del cuerpo. El paciente recibe una inyección de una solución de azúcar en la que se ha unido un isótopo radiactivo a la molécula de azúcar. Una cámara especial detecta la radiación emitida por el radioisótopo y las imágenes resultantes muestran la cantidad de glucosa que se usa en varias partes del cuerpo. Debido a que las células de crecimiento rápido, como los tumores, absorben y usan más glucosa que las células normales, esta prueba se puede usar para mostrar tumores activos.
- Diario de drogas. Los pacientes mantienen un calendario para registrar cuándo toman sus medicamentos del estudio y qué efectos secundarios desarrollan.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes:
El tamoxifeno (TAM), miembro de la familia de moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), se usa ampliamente en el tratamiento del cáncer de mama que expresa el receptor de estrógeno (RE). Anteriormente se demostró que la TAM en dosis altas tiene actividad citotóxica contra las células de glioma, pero se desconocía si este efecto es específico del fármaco o representa una propiedad general de los SERM. Ahora hemos demostrado que la supresión del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de la activación de las células B activadas (NF-kB) mejora notablemente la apoptosis inducida por SERM, lo que sugiere un papel para NF-kB en la protección de las células de glioma de la citotoxicidad inducida por SERM.
Bortezomib es un potente inhibidor del proteosoma 26S y causa efectos antiproliferativos y citotóxicos significativos en varias líneas celulares a través de sus efectos proteicos en una variedad de vías de señalización celular, incluida su capacidad para inhibir potentemente la vía NF-kB. Recientemente hemos demostrado que bortezomib tiene una actividad antiglioma significativa in vitro y un ensayo clínico en curso ha demostrado alguna posible actividad en pacientes con gliomas recurrentes. Ahora también hemos generado datos preclínicos que demuestran que bortezomib en combinación con tamoxifeno tiene efectos citotóxicos sinérgicos en las células de glioma.
Por lo tanto, dada la actividad mínima a modesta de ambos fármacos en pacientes con gliomas recurrentes, dado su espectro de toxicidades no superpuestas y dada la marcada destrucción sinérgica de células de glioma de la combinación de fármacos en nuestras pruebas preclínicas, ahora estamos proponiendo una fase II ensayo de bortezomib en combinación con tamoxifeno en pacientes con gliomas recurrentes que no toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED).
Objetivos:
El criterio principal de valoración estadístico será la respuesta (definida como enfermedad estable o respuesta objetiva como es estándar en los ensayos clínicos de neurooncología) después de 6 semanas de tratamiento.
Elegibilidad:
Los pacientes con gliomas de alto grado probados histológicamente o pacientes con un diagnóstico clínico y radiográfico de glioma del tronco encefálico serán elegibles para este protocolo.
Diseño:
El estudio de fase II estará estratificado por el tipo de glioma de alto grado (glioma anaplásico (AA) o glioblastoma (GBM)) y un diseño min-max en dos etapas con un máximo de 41 pacientes en el estrato GBM y 36 pacientes en el estrato AA.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Los pacientes con gliomas de alto grado probados histológicamente o pacientes con un diagnóstico clínico y radiográfico de glioma del tronco encefálico serán elegibles para este protocolo. Los gliomas de alto grado incluyen el glioblastoma multiforme (GBM; estrato 1) y sus variantes, como el gliosarcoma y los gliomas anaplásicos (AG; estrato 2), como el astrocitoma anaplásico (AA), el oligodendroglioma anaplásico (AO), el oligoastrocitoma mixto anaplásico (AMO), o astrocitoma/glioma maligno NOS (sin otra especificación).
Los pacientes deben tener pruebas inequívocas de la progresión del tumor mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC). Esta exploración debe realizarse dentro de los 14 días anteriores al registro y con una dosis de esteroides que haya sido estable durante al menos 5 días. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva RM/TC de referencia. Se debe usar el mismo tipo de exploración, es decir, MRI o CT, durante todo el período del protocolo de tratamiento para la medición del tumor.
Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
- Se han recuperado de los efectos de la cirugía.
La enfermedad residual después de la resección del tumor recurrente es obligatoria para la elegibilidad en el estudio. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una tomografía computarizada/resonancia magnética:
- a más tardar 96 horas en el postoperatorio inmediato o
- al menos 4 semanas después de la operación, y
- dentro de los 14 días posteriores al registro, y
- con una dosis de esteroides que ha sido estable durante al menos 5 días.
Si el escaneo de 96 horas es más de 21 días antes del registro, se debe repetir el escaneo. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética/TC de referencia con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días.
Los pacientes deben haber fracasado en la radioterapia previa y deben tener un intervalo mayor o igual a 4 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el ingreso al estudio.
Capacidad de los sujetos o Representante Legalmente Autorizado (LAR) para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
Los pacientes deben ser mayores o iguales a 18 años, y con una expectativa de vida mayor a 8 semanas.
Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky mayor o igual a 60.
Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia previa: 2 semanas con cualquier agente en investigación, 4 semanas con la terapia citotóxica previa, dos semanas con vincristina, 6 semanas con nitrosoureas, 3 semanas con la administración de procarbazina y 1 semana con agentes no citotóxicos , por ejemplo, interferón, talidomida, ácido cis-retinoico, etc. (el radiosensibilizador no cuenta). Cualquier pregunta relacionada con la definición de agentes no citotóxicos debe dirigirse al presidente del estudio.
Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 3000/microl, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1500/mm^3, recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/ mm^3, y hemoglobina mayor o igual a 10 gm/dl), función hepática adecuada (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y bilirrubina menor a 2 veces el ULN) y función renal adecuada (creatinina menor a 1.5 mg/dL y /o aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 cc/min) antes de iniciar la terapia. Estas pruebas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. El nivel de elegibilidad para la hemoglobina se puede alcanzar por transfusión.
Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad médica significativa que, en opinión del investigador, no pueda controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o que comprometa la capacidad de los pacientes para tolerar esta terapia.
Este estudio fue diseñado para incluir mujeres y minorías, pero no fue diseñado para medir las diferencias de los efectos de la intervención. Se reclutarán hombres y mujeres sin preferencia de género. Ninguna exclusión a este estudio se basará en la raza. Se reclutará activamente a las minorías para que participen.
Los pacientes deben practicar métodos anticonceptivos adecuados.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Pacientes que, a juicio del médico tratante, tienen una actividad cardíaca significativa (enfermedad arterial coronaria documentada, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia que requiere medicación), hepática (disfunción hepatocelular y/o colestásica documentada por biopsia hepática, ecografía hepática o anomalías hepáticas). análisis de sangre, función renal (según lo documentado por biopsia renal, ultrasonido, tomografías computarizadas/resonancias magnéticas o reflejado en los análisis de sangre o enfermedades psiquiátricas (que requieren hospitalización o son de gravedad significativa para afectar la capacidad del paciente para cooperar con las instrucciones del estudio).
Sin uso concurrente de otros agentes quimioterapéuticos o de investigación estándar.
Pacientes que se sabe que tienen una neoplasia maligna activa distinta de su glioma (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino).
Pacientes que tienen una infección activa que requiere antibióticos intravenosos (IV).
Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
Pacientes que tengan cualquier enfermedad que oscurezca la toxicidad o altere peligrosamente el metabolismo del fármaco.
Pacientes que han tenido una clara progresión del tumor mientras recibían tratamiento con tamoxifeno y/o pacientes tratados con tamoxifeno en el último año.
Los pacientes que toman EIAED (medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas) no son elegibles.
Pacientes que han tenido progresión tumoral documentada mientras tomaban tamoxifeno y/o cualquier tratamiento con tamoxifeno dentro de los 6 meses posteriores al registro.
Los salicilatos ESTÁN permitidos.
Pacientes con neuropatía periférica de grado 2 o mayor.
Procedimientos invasivos definidos como sigue:
- Procedimientos quirúrgicos mayores, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al Día ! terapia
- Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
- Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la terapia D1
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: GBM (glioblastoma multiforme)
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dosis oral 120 mg dos veces al día, todos los días
Otros nombres:
inyección intravenosa (IV) 1,3 mg/m^2 días 3, 6, 10, 13, 24, 27, 31, 34 en cada ciclo de 6 semanas
Otros nombres:
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Experimental: AG (glioma anaplásico)
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dosis oral 120 mg dos veces al día, todos los días
Otros nombres:
inyección intravenosa (IV) 1,3 mg/m^2 días 3, 6, 10, 13, 24, 27, 31, 34 en cada ciclo de 6 semanas
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta, definida como enfermedad estable o respuesta objetiva (parcial o completa).
Periodo de tiempo: Los pacientes fueron seguidos durante un promedio de seis semanas para evaluar la respuesta.
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La respuesta completa (CR) es la desaparición completa de toda enfermedad medible y evaluable.
Sin lesiones nuevas.
Sin evidencia de enfermedad no evaluable.
Todas las lesiones y sitios medibles, evaluables y no evaluables deben evaluarse utilizando las mismas técnicas que al inicio.
Los pacientes que responden deben recibir la misma dosis de dexametasona o disminuirla.
La respuesta parcial (PR) es mayor o igual a una disminución del 50 % en comparación con el valor inicial en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las enfermedades medibles.
Sin lesiones nuevas.
Todas las lesiones y sitios medibles y evaluables deben evaluarse utilizando las mismas técnicas que al inicio.
Los respondedores deben recibir las mismas dosis decrecientes de dexametasona.
La enfermedad estable (SD) no califica para CR, PR o progresión (p. ej., un aumento del 25 % en la suma de los productos de todas las lesiones medibles).
La designación de estable/sin respuesta requiere un mínimo de 6 semanas de duración.
Todos los sitios medibles y evaluables deben evaluarse utilizando las mismas técnicas que la línea de base.
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Los pacientes fueron seguidos durante un promedio de seis semanas para evaluar la respuesta.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 7,5 años
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Este es el número de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
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7,5 años
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Grados de eventos adversos
Periodo de tiempo: 7,5 años
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La tabla combinada de eventos adversos graves y no graves describe el recuento de pacientes cuyo evento adverso de grado más alto para cualquier término CTC (criterios de terminología común) estuvo relacionado con los medicamentos del estudio para las cohortes de GBM (glioblastoma multiforme) y AG (glioma anaplásico).
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7,5 años
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Katherine Warren, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Barker D, Wright E, Nguyen K, Cannon L, Fain P, Goldgar D, Bishop DT, Carey J, Baty B, Kivlin J, et al. Gene for von Recklinghausen neurofibromatosis is in the pericentromeric region of chromosome 17. Science. 1987 May 29;236(4805):1100-2. doi: 10.1126/science.3107130.
- Bigner SH, Bjerkvig R, Laerum OD. DNA content and chromosomal composition of malignant human gliomas. Neurol Clin. 1985 Nov;3(4):769-84.
- Moss AR. Occupational exposure and brain tumors. J Toxicol Environ Health. 1985;16(5):703-11. doi: 10.1080/15287398509530780.
- Odia Y, Kreisl TN, Aregawi D, Innis EK, Fine HA. A phase II trial of tamoxifen and bortezomib in patients with recurrent malignant gliomas. J Neurooncol. 2015 Oct;125(1):191-5. doi: 10.1007/s11060-015-1894-y. Epub 2015 Aug 19.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Glioma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antineoplásicos
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Antagonistas de hormonas
- Agentes de conservación de la densidad ósea
- Antagonistas de estrógeno
- Moduladores selectivos del receptor de estrógeno
- Moduladores del receptor de estrógeno
- Bortezomib
- Tamoxifeno
Otros números de identificación del estudio
- 050137
- 05-C-0137
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Ensayos clínicos sobre Citrato de tamoxifeno
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Institut Cancerologie de l'OuestActivo, no reclutando