Influencia de amlodipina en la mortalidad de pacientes con insuficiencia renal terminal

Protocolo de prueba para el estudio ADAM

1.1 Datos generales:

1. Título del estudio: Influencia de la amlodipina en la mortalidad de pacientes con insuficiencia renal terminal (título abreviado: ADAM [Amlodipina y pacientes en diálisis, acción sobre la mortalidad])

2. Directores de estudio:

   Prof. Dr. med. Martin Tepel, Universidad Charite de Berlín, Campus Benjamin Franklin, Medizinische Klinik IV, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlín, Alemania. Tel.: +49-30 8445 2305, Fax: +49-30 8445 4235, correo electrónico: Martin.Tepel@charite.de

   Estadísticas:

   PD Dr. rer. nacional Dr. med. Werner Th. Hopfenmüller, Charite University of Berlin, Campus Benjamin Franklin, Institut für Medizinische Statistik und Biometrie, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlín, Alemania. Teléfono: +49-30 8445 3512 Fax: +49-30 8445 4471

3. Resumen del estudio ADAM:

   Los pacientes con insuficiencia renal terminal tienen una mortalidad marcadamente mayor por eventos cardiovasculares en comparación con la población normal. Los trastornos en el metabolismo del calcio, como la calcificación de las paredes de los vasos, ocurren con mucha frecuencia. Hay indicios de que los bloqueadores de los canales de calcio son capaces de reducir la mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia renal terminal. Se pretende realizar un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, para conocer si el bloqueante de los canales de calcio amlodipino es capaz de reducir la mortalidad de los pacientes con insuficiencia renal terminal.

   La investigación se llevará a cabo previa explicación adecuada y consentimiento informado por escrito en 356 pacientes con edades comprendidas entre 18 y 90 años con insuficiencia renal terminal y en tratamiento crónico con hemodiálisis. Los pacientes serán aleatorizados para recibir tratamiento con amlodipino 10 mg/día o placebo. La ocurrencia de eventos será documentada y evaluada prospectivamente en un período de 30 meses.

4. Patrocinador:

   No hay patrocinador para este estudio. El estudio fue iniciado por los propios directores del estudio. La empresa Pfizer (Karlsruhe) apoya financiera y materialmente el proyecto.

5. Centro de prueba:

   Está previsto llevar a cabo el estudio en el área de Berlín/Brandeburgo y en Renania del Norte-Westfalia. Los médicos responsables en los respectivos Centros de Ensayo serán notificados al Comité de Ética inmediatamente después de la inscripción. En la actualidad no hay Centros de Ensayo inscritos.

6. Comité de Ética:

   El presente Protocolo de prueba ha sido presentado al Comité de Ética de la Universidad Libre de Berlín (presidente: Prof. Dr. med. D. Ganten) para su revisión.

7. Otros Comités de Ética:

   Este protocolo de prueba hasta el momento no se ha presentado a ninguna otra institución para su evaluación.

8. Clasificación del Estudio:

   Este es un estudio de fase IV. El estudio se realizará con un medicamento autorizado (amlodipino) con una indicación autorizada (hipertensión). Este es un estudio clínico en pacientes que son legalmente competentes y que son capaces de comprender la naturaleza, la importancia y el alcance del ensayo clínico.

9. Base legal Ley alemana de medicamentos

1.2 Justificación y Objetivo del Estudio:

1. Objetivo e hipótesis:

   El objetivo del estudio es demostrar que la administración del antagonista del calcio amlodipino reduce significativamente la mortalidad en pacientes con insuficiencia renal terminal.

   Hipótesis: Amlodipina reduce la mortalidad en pacientes con insuficiencia renal terminal.

2. Estado actual de la investigación y base para la realización del estudio:

   La esperanza de vida de los pacientes con insuficiencia renal terminal es hoy en día todavía inferior a 10 años. La tasa de mortalidad anual de los pacientes con insuficiencia renal terminal es de casi el 25%. La muerte de pacientes con insuficiencia renal terminal es frecuentemente consecuencia de eventos cardiovasculares. Los eventos cardiovasculares en pacientes con insuficiencia renal dependiente de diálisis son particularmente frecuentes debido a que los factores de riesgo tradicionales, como diabetes, hipertensión, hiperlipidemia y tabaquismo, están frecuentemente presentes en este grupo. Además, también existen numerosos factores de riesgo asociados a la insuficiencia renal, como el aumento del estrés oxidativo, los cambios vasculares inflamatorios, el exceso de sal y de carga hídrica. Los cofactores importantes para el aumento de la mortalidad en los pacientes de diálisis son una eliminación inadecuada de las "toxinas de la uremia" o una desnutrición inducida por la uremia.

   En pacientes con insuficiencia renal terminal dependiente de diálisis, se observa con frecuencia un aumento de la calcificación de los vasos coronarios, de las válvulas cardíacas y de otros tejidos miocárdicos, así como un aumento del producto calcio x fosfato. También se observa una asociación con un aumento de la mortalidad. Block y sus colegas pudieron demostrar que el riesgo relativo de mortalidad en pacientes con un aumento del producto calcio x fosfato aumenta y que se pueden observar un aumento de las causas cardiovasculares de muerte. Un aumento del producto calcio x fosfato potencia la calcificación de las paredes vasculares arteriales y, por lo tanto, reduce la elasticidad. Mediante tomografía computarizada por haz de electrones se pudo demostrar que la calcificación en la región de los vasos coronarios se observó con mucha más frecuencia en pacientes con insuficiencia renal terminal que en personas sanas de control.

   En la población general se ha demostrado que los bloqueadores de los canales de calcio son muy buenos vasodilatadores y fármacos antihipertensivos. En la población general, los antagonistas del calcio del tipo dihidropiridinas de acción prolongada, verapamilo o diltiazem se utilizan preferentemente para el tratamiento de pacientes de edad avanzada o pacientes con hipertensión sistólica aislada. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal terminal también se benefician de la administración de bloqueadores de los canales de calcio, ya que estos reducen la presión arterial, reducen la calcinosis de los vasos inducida por la toxina de la uremia y reducen la entrada de calcio en las paredes de los vasos. Los bloqueadores de los canales de calcio inhiben la proliferación de macrófagos. Los bloqueadores de los canales de calcio también pueden reducir los niveles elevados de calcio en los linfocitos B de pacientes con insuficiencia renal terminal.

   En una investigación retrospectiva preliminar, los directores del estudio investigaron los efectos de la administración de antagonistas del calcio sobre la mortalidad. Se observaron 188 pacientes con insuficiencia renal terminal y hemodiálisis regular crónica durante 30 meses desde julio de 1998. Se registraron parámetros como edad, sexo, valores de laboratorio, datos clínicos y dosis de diálisis. Hasta diciembre de 2000 habían fallecido 51 pacientes (27%). La investigación mostró que la edad avanzada y el bajo índice de masa corporal son causas del aumento de la mortalidad. Por el contrario, la disponibilidad de bloqueadores de los canales de calcio fue favorable. Después del análisis estadístico de los datos utilizando un modelo de regresión de riesgo de Cox, se encontró que los pacientes que tomaban bloqueadores de los canales de calcio mostraron una mortalidad significativamente menor (riesgo relativo 0,22 [95% intervalo de confianza 0,17-0,67] p < 0,001). Por lo tanto, esta investigación preliminar muestra que el uso de bloqueadores de los canales de calcio reduce significativamente la mortalidad en pacientes con insuficiencia renal terminal dependiente de diálisis que tienen una mayor mortalidad debido a eventos cardiovasculares.

   2 Aspectos Éticos:

   Los pacientes con insuficiencia renal terminal e hipertensión arterial existente o con antecedentes conocidos tienen una mortalidad claramente mayor debido a eventos cardiovasculares en comparación con una población normal. Hasta el momento no existen medicamentos que hayan demostrado en estudios que reducen la mortalidad de los pacientes con insuficiencia renal dependiente de diálisis. En un estudio preliminar hubo indicaciones de que los bloqueadores de los canales de calcio, y en particular la amlodipina, conducen a una reducción de la mortalidad cardiovascular.

   La investigación se llevará a cabo después de que se haya dado la explicación adecuada y se haya obtenido el consentimiento informado por escrito de los pacientes.

   Disposiciones para el Seguimiento del Estudio por el Comité de Ética:

   Los demandantes, Prof. Dr. med. M. Tepel y Dr. med. M. van der Giet, están preparados para permitir que los miembros autorizados del Comité de Ética observen el juicio en cualquier momento.

   3 Horario de estudio:

   3.1 Justificación del Horario: Todo paciente será observado por un período de 30 meses. Los pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal de origen no diabético tienen una expectativa de supervivencia a cinco años de alrededor del 35 - 40 %, mientras que los pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal de origen diabético tienen una tasa de supervivencia a cinco años de alrededor del 20 % (United States Sistema de datos renales de los estados: Informe anual de datos de 2000. Soy. J. enfermedad renal. 2000; 36 suplemento 2, pág. 127). Por lo tanto, se debe suponer que dentro de 30 meses alrededor del 35 - 40% de los pacientes examinados morirán. Este período debería ser suficiente para observar cualquier posible efecto positivo de amlodipino sobre la mortalidad.

   El medicamento está autorizado para terapia a largo plazo, por lo que no se esperan efectos negativos debidos al medicamento.

   4. Planificación General:

   Se llevará a cabo un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con dos grupos para demostrar la reducción de la mortalidad en pacientes con insuficiencia renal terminal. El estudio se llevará a cabo durante un período de 30 meses. Se hará una revisión cada seis meses para ver si ha ocurrido algún evento.

   Todos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y que estén preparados para participar en el estudio serán asignados aleatoriamente a uno de los grupos en la primera entrega del medicamento del estudio. El paciente recibirá amlodipino 10 mg o placebo. Ambos medicamentos se administrarán en dosis única diaria en forma de comprimidos por la mañana. La medicación del estudio no se cambiará durante el curso del estudio, en la medida en que no se observen efectos secundarios. Los pacientes que ya estén tomando un bloqueador de los canales de calcio, y en los que sea posible una fase de retiro según la opinión de su médico, pasarán primero por una fase de lavado de 4 semanas antes de comenzar con el tratamiento doble ciego. Durante el estudio, se permite la administración de todos los demás medicamentos necesarios para el paciente, además de la administración de bloqueadores de los canales de calcio. Se realizará una comprobación a intervalos de 6 meses para ver si se ha producido un evento. Cada paciente será observado por un período de 30 meses.

   4.2 Curso del Estudio:

   Visita 1 (examen inicial): En primer lugar se informará al paciente sobre el estudio. Si el paciente consiente en participar, se realizará una breve historia clínica y exploración física. Luego se revisarán los criterios de inclusión y exclusión. Se determinará la presión arterial, la frecuencia del pulso y el índice de masa corporal. Posteriormente se preguntará al paciente sobre enfermedades previas, con interrogatorio específico sobre la aparición de diabetes mellitus, enfermedad coronaria, ictus (incluyendo ataques isquémicos transitorios [AIT] y déficit neurológico isquémico reversible prolongado [PRIND]) y enfermedad oclusiva arterial periférica. El paciente será incluido en el estudio si cumple con los criterios de inclusión y no existen criterios de exclusión. En caso de que el paciente estuviera tomando un bloqueador de los canales de calcio en el momento de la inscripción en el estudio, este se retirará en la medida en que el médico tratante lo considere posible. Se retendrán otros medicamentos existentes. El intervalo entre la Visita 1 y la Visita 2 es de una semana.

   Visita 2 (inicio del estudio, mes 0): Se registrará la medicación actual del paciente (con especial referencia a la siguiente medicación concomitante: inhibidores de la ECA, bloqueadores de AngII, estatinas, eritropoyetina, bloqueadores beta). Se harán preguntas sobre enfermedades recientemente desarrolladas con especial atención a la aparición de diabetes mellitus, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios [AIT] y déficit neurológico isquémico reversible prolongado [PRIND]) y enfermedad oclusiva arterial periférica. Se registrará la presión arterial, la frecuencia del pulso y el índice de masa corporal. Se emitirá la medicación del estudio durante 28 semanas. Se informará al paciente sobre la toma del medicamento. Los valores de laboratorio se registrarán en el transcurso del seguimiento de rutina de los pacientes (exámenes de laboratorio de rutina abreviados y extensos: hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento de plaquetas, calcio, producto calcio x fosfato, urea, creatinina sérica, proteína total, hormona paratiroidea, colesterol , triglicéridos y ferritina). Se le preguntará al paciente acerca de los síntomas actuales.

   Visitas 3 - 6 (observación de seguimiento, meses 6, 12, 18 y 24): Se registrará la medicación actual del paciente (con especial énfasis en las siguientes medicaciones concomitantes: IECA, bloqueantes AngII, estatinas, eritropoyetina, beta -bloqueadores). Se harán preguntas sobre enfermedades recientemente desarrolladas con especial atención a la aparición de diabetes mellitus, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios [AIT] y déficits neurológicos isquémicos reversibles prolongados [PRIND]) y enfermedad oclusiva arterial periférica. Se registrará la presión arterial, la frecuencia del pulso y el índice de masa corporal. Se contará el medicamento del estudio. Se emitirán nuevos suministros de medicación del estudio para 28 semanas. Se harán preguntas sobre los efectos secundarios. Se le preguntará al paciente acerca de los síntomas actuales. Los valores de laboratorio se registrarán en el transcurso del seguimiento de rutina del paciente (laboratorio de rutina abreviado: hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento de plaquetas, calcio, producto calcio x fosfato, urea, creatinina sérica, proteína total).

   Visita 7 (cierre del estudio, mes 30): Se registrará la medicación actual del paciente (con especial énfasis en las siguientes medicaciones concomitantes: IECA, bloqueantes AngII, estatinas, eritropoyetina, betabloqueantes). Se harán preguntas sobre enfermedades recientemente desarrolladas con especial atención a la aparición de diabetes mellitus, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios [AIT] y déficits neurológicos isquémicos reversibles prolongados [PRIND]) y enfermedad oclusiva arterial periférica. Se registrará la presión arterial, la frecuencia del pulso y el índice de masa corporal. Se contará el medicamento del estudio. Se harán preguntas sobre los efectos secundarios. Se le preguntará al paciente acerca de los síntomas actuales. Los valores de laboratorio se registrarán en el transcurso del seguimiento de rutina de los pacientes (laboratorio de rutina abreviado y extenso: hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento de plaquetas, calcio, producto calcio x fosfato, urea, creatinina sérica, proteína total, hormona paratiroidea, colesterol, triglicéridos y ferritina).

   Después de completar el estudio, los datos se registrarán después del desenmascaramiento y evaluación (duración de aproximadamente 2 meses) y se prepararán para su publicación.

   Comprobaciones de la Observancia del Protocolo: Los directores del estudio emplearán un monitor durante la duración del estudio que visitará todos los centros a intervalos de seis meses y comprobará la observación del protocolo del estudio.

   4.3 Medicación del estudio (preparación del ensayo, cegamiento, medicación concomitante):

   Amlodipino 10 mg se utilizará como preparación de prueba Amlodipino es un antagonista del calcio que ya ha sido autorizado en la Unión Europea para las indicaciones: hipertensión esencial, angina de pecho crónica estable (angina de esfuerzo). Se usará placebo como control.

   4.3.1 Cegamiento:

   Todos los miembros del equipo de estudio y todo el personal que esté involucrado en el curso del estudio trabajarán a ciegas durante todo el período del ensayo. Los directores e investigadores del estudio recibirán el código de aleatorización en sobres cerrados. El placebo y el fármaco activo no difieren en forma, color, olor o peso.

   4.3.2 Acciones y desenmascaramiento de efectos secundarios:

   El cegamiento es esencial para mantener la integridad del estudio. Sin embargo, en caso de que se desarrolle una emergencia en la que sea necesario conocer la sustancia administrada, el médico tratante puede romper el enmascaramiento. Si se lleva a cabo el desenmascaramiento, se debe contactar a los directores de estudio responsables. Todos los casos de desenmascaramiento se registrarán en las hojas de registro del estudio. Los directores del estudio pueden ser contactados en caso de emergencia en cualquier momento a través de la línea telefónica directa (+ 49-30 8445 2305). Los informes sobre eventos adversos graves deben realizarse dentro de las 24 horas. Estos informes de eventos adversos graves deben ser enviados a los directores del estudio (Prof. Dr. med. M. Tepel o Dr. med. van der Giet, Freie Universität Berlin, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Medizinische Klinik IV, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlín, Tel/Fax: +49-30 8445 2305). Otros efectos secundarios serán registrados por el médico tratante, documentados y registrados en las visitas de control.

   4.3.3 Medicamentos concomitantes:

   Los pacientes pueden tomar todos los medicamentos que sus médicos tratantes consideren necesarios durante el transcurso del estudio. Excepción: no se permite la administración de un bloqueador de los canales de calcio durante el estudio. La medicación se registrará en detalle en las visitas regulares de seguimiento.

   5. Objetivos:

   5.1 Parámetros primarios: El parámetro primario será la tasa de supervivencia.

   5.2 Parámetros secundarios: No se investigarán parámetros secundarios durante el estudio.

   5.3 Métodos para registrar la eficacia y la seguridad:

   Se alentará a todos los pacientes a mantener su dieta y ejercicio físico regular durante la duración del estudio.

   Todos los pacientes serán seguidos a intervalos de 6 meses. En estas visitas se registrarán los efectos secundarios y cambios en el estado vital.

   Cuando el medicamento se entrega por primera vez, todos los pacientes serán observados durante 2 horas después de tomarlo.

   5.4 Cumplimiento: El medicamento del estudio y los medicamentos concomitantes se controlarán a intervalos de 6 meses. Si es necesario, se recordará a los pacientes la necesidad de tomar el medicamento.

   6. Gestión de datos: todos los datos del estudio se ingresarán en los formularios de registro clínico y se enviarán para el análisis central de los datos (directores del estudio). El médico tratante conservará una copia del formulario de registro clínico. Los directores del estudio se asegurarán de que los datos sean analizados y evaluados estadísticamente. Se observará la Normativa de Protección de Datos vigente. Los datos serán analizados de forma anonimizada. El paciente deberá consentir que los datos sean registrados en el marco del ensayo clínico, sean analizados y sean presentados a requerimiento de las autoridades de control correspondientes. A cada paciente se le asignará un número en el momento de la inscripción en el estudio y se registrarán sus iniciales. La identificación inequívoca del paciente será posible a través de una lista de identificación del paciente que consiste en el número de paciente, iniciales, fecha de nacimiento, nombre y apellido. Todos los datos serán archivados por un período de 10 años.

   6.1 Procedimientos estadísticos:

   Este estudio de control con placebo, doble ciego y de 30 meses de duración pretende demostrar que la administración de antagonistas del calcio reduce la mortalidad de los pacientes sometidos a hemodiálisis periódica.

   Las hipótesis a probar son:

   H0: las tasas de mortalidad son las mismas; HA: las tasas de mortalidad son diferentes.

   Se utilizará la prueba de rangos logarítmicos para probar posibles diferencias estadísticamente significativas (probabilidad p = 0,05, prueba de dos colas).

   No se pretende llevar a cabo ningún análisis intermedio.

   6.2 Estimación del Número de Casos:

   El tamaño de la muestra se calcula mediante la comparación de dos curvas de supervivencia (Programa informático: "n-Query": Log-rank-Test de supervivencia en dos grupos).

   El tamaño de la muestra se calcula sobre la base de alfa = 0,05, potencia del 80 %, prueba de dos colas para una diferencia del 14 % entre amlodipino y placebo con un tamaño de muestra de 163 por grupo (prueba de rango logarítmico o supervivencia en dos grupos, seguidos por tiempo fijo, razón de riesgo constante). Tasa de mortalidad esperada: placebo 40% y amlodipina 26% .

   Se supone que 30 pacientes abandonarán el estudio de los dos grupos juntos (p. cambio de centro de diálisis).

   Por lo tanto, se investigarán 356 pacientes (178 pacientes con amlodipino frente a 178 pacientes con placebo).

   7. Financiamiento del Estudio:

   El estudio será apoyado financiera y materialmente por la empresa Pfizer (Karlsruhe). La empresa proporcionará el medicamento/placebo.

   8. Varios:

   8.1 Seguro y Responsabilidad:

   Se ha realizado una solicitud de seguro de paciente a la empresa Gerling y se presentará en consecuencia.