Påvirkning av amlodipin på dødeligheten til pasienter med nyresvikt i sluttstadiet

Prøveprotokoll for ADAM-studien

1.1 Generelle data:

1. Tittel på studien: Influence of Amlodipine on the Mortality of Pasients with End-Stage Renal Failure (forkortet tittel: ADAM [Amlodipin and Dialysis Patients, Action on Mortality])

2. Studieledere:

   Prof. Dr. med. Martin Tepel, Charite University of Berlin, Campus Benjamin Franklin, Medizinische Klinik IV, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tyskland. Tlf.: +49-30 8445 2305, faks: +49-30 8445 4235, e-post: Martin.Tepel@charite.de

   Statistikk:

   PD Dr. rer. nat. Dr. med. Werner Th. Hopfenmüller, Charite University of Berlin, Campus Benjamin Franklin, Institut für Medizinische Statistik und Biometrie, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tyskland. Tlf.: +49-30 8445 3512 Faks: +49-30 8445 4471

3. Sammendrag av ADAM-studien:

   Pasienter med nyresvikt i sluttstadiet har en markant høyere dødelighet på grunn av kardiovaskulære hendelser sammenlignet med normalpopulasjonen. Forstyrrelser i kalsiummetabolismen, som forkalkning av karveggene, forekommer svært hyppig. Det er indikasjoner på at kalsiumkanalblokkere er i stand til å redusere kardiovaskulær dødelighet hos pasienter med nyresvikt i sluttstadiet. Det er ment å gjennomføre en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenterstudie for å finne ut om kalsiumkanalblokkeren amlodipin er i stand til å redusere dødeligheten til pasienter med nyresvikt i sluttstadiet.

   Undersøkelsen vil bli utført etter passende forklaring og skriftlig informert samtykke hos 356 pasienter i alderen 18 til 90 år med nyresvikt i sluttstadiet og kronisk hemodialysebehandling. Pasientene vil bli randomisert til enten behandling med amlodipin 10 mg/dag eller placebo. Forekomsten av hendelser vil bli dokumentert og evaluert prospektivt over en periode på 30 måneder.

4. Sponsor:

   Det er ingen sponsor for denne studien. Studien er initiert av studielederne selv. Pfizer-selskapet (Karlsruhe) støtter prosjektet økonomisk og materielt.

5. Prøvesenter:

   Det er planlagt å gjennomføre studien i Berlin/Brandenburg-området og i Nordrhein-Westfalen. De ansvarlige legene i de respektive Prøvesentrene vil bli varslet til Etikkkomiteen umiddelbart etter innmelding. For tiden er det ingen registrerte prøvesentre.

6. Etisk komité:

   Denne prøveprotokollen er presentert for den etiske komiteen ved Free University of Berlin (formann: Prof. Dr. med. D. Ganten) for gjennomgang.

7. Andre etiske komiteer:

   Denne prøveprotokollen har så langt ikke blitt presentert for noen andre institusjoner for vurdering.

8. Klassifisering av studien:

   Dette er en fase IV-studie. Studien vil bli utført med et lisensiert medikament (amlodipin) med en lisensiert indikasjon (hypertensjon). Dette er en klinisk studie på pasienter som er juridisk kompetente og som er i stand til å forstå arten, betydningen og omfanget av den kliniske utprøvingen.

9. Juridisk grunnlag tysk legemiddellov

1.2 Begrunnelse og formål med studien:

1. Mål og hypotese:

   Målet med studien er å vise at administrering av kalsiumantagonisten amlodipin reduserer dødeligheten betydelig hos pasienter med nyresvikt i sluttstadiet.

   Hypotese: Amlodipin reduserer dødeligheten hos pasienter med nyresvikt i sluttstadiet.

2. Nåværende status for forskning og grunnlag for gjennomføring av studien:

   Forventet levealder for pasienter med nyresvikt i sluttstadiet er i dag fortsatt mindre enn 10 år. Den årlige dødeligheten for pasienter med nyresvikt i sluttstadiet er nesten 25 %. Død av pasienter med nyresvikt i sluttstadiet er ofte en konsekvens av kardiovaskulære hendelser. Kardiovaskulære hendelser hos pasienter med dialyseavhengig nyresvikt er spesielt hyppig sett fordi de tradisjonelle risikofaktorene, som diabetes, hypertensjon, hyperlipidemi og røyking, er hyppig til stede i denne gruppen. I tillegg er det også en rekke risikofaktorer knyttet til nyresvikt, som økt oksidativt stress, inflammatoriske vaskulære forandringer, overflødig salt- og vannbelastning. Viktige kofaktorer for økt dødelighet hos dialysepasienter er en utilstrekkelig fjerning av "uremi-toksinene" eller en uremi-indusert underernæring.

   Hos pasienter med dialyseavhengig nyresvikt i sluttstadiet ses ofte økt forkalkning av koronarkarene, hjerteklaffene og annet myokardvev, samt en økning i kalsium x fosfatproduktet. En assosiasjon sees også med økt dødelighet. Block og medarbeidere kunne vise at den relative dødelighetsrisikoen hos pasienter med økt kalsium x fosfatprodukt er økt og at økte kardiovaskulære dødsårsaker kunne sees. Et økt kalsium x fosfatprodukt potenserer forkalkningen av arterielle vaskulære vegger og gir dermed redusert elastisitet. Ved hjelp av elektronstråledatatomografi kunne det vises at forkalkning i regionen av koronarkarene ble observert mye hyppigere hos pasienter med nyresvikt i sluttstadiet enn hos friske kontrollpersoner.

   I den generelle befolkningen har det vist seg at kalsiumkanalblokkere er svært gode vasodilatorer og antihypertensiva. I den generelle befolkningen brukes kalsiumantagonister av typene langtidsvirkende dihydropyridiner, verapamil eller diltiazem fortrinnsvis til behandling av eldre pasienter eller pasienter med isolert systolisk hypertensjon. Pasienter med nyresvikt i sluttstadiet tjener imidlertid også på administrering av kalsiumkanalblokkere, da disse reduserer blodtrykket, reduserer uremitoksin-indusert kalsinose i karene og produserer en redusert tilstrømning av kalsium inn i karveggene. Kalsiumkanalblokkere hemmer makrofagproliferasjon. Kalsiumkanalblokkere kan også redusere økte kalsiumnivåer i B-lymfocytter hos pasienter med nyresvikt i sluttstadiet.

   I en foreløpig retrospektiv undersøkelse undersøkte studielederne effekten av administrering av kalsiumantagonister på dødelighet. 188 pasienter med nyresvikt i sluttstadiet og kronisk regelmessig hemodialyse ble observert i 30 måneder fra juli 1998. Parametre som alder, kjønn, laboratorieverdier, kliniske data og dialysedose ble registrert. Frem til desember 2000 var 51 pasienter døde (27 %). Undersøkelsen viste at høy alder og lav kroppsmasseindeks var årsaker til økt dødelighet. Derimot var tilgjengeligheten av kalsiumkanalblokkere gunstig. Etter statistisk analyse av dataene ved bruk av en Cox risiko-regresjonsmodell ble det funnet at pasientene som tok kalsiumkanalblokkere viste en signifikant lavere dødelighet (relativ risiko 0,22 [95 % konfidensintervall 0,17-0,67] p < 0,001). Denne forundersøkelsen viser altså at bruk av kalsiumkanalblokkere signifikant senker dødeligheten hos pasienter med dialyseavhengig nyresvikt i sluttstadiet som har økt dødelighet på grunn av kardiovaskulære hendelser.

   2 etiske aspekter:

   Pasienter med nyresvikt i sluttstadiet og eksisterende eller tidligere kjent arteriell hypertensjon har en klart økt dødelighet på grunn av kardiovaskulære hendelser sammenlignet med en normal populasjon. Så langt er det ingen medikamenter som er vist i studier for å redusere dødeligheten hos pasienter med dialyseavhengig nyresvikt. I en foreløpig studie var det indikasjoner på at kalsiumkanalblokkere, og spesielt amlodipin, fører til en reduksjon av kardiovaskulær dødelighet.

   Undersøkelsen vil bli gjennomført etter at passende forklaring er gitt og skriftlig informert samtykke er innhentet fra pasientene.

   Bestemmelser for overvåking av studien av Etikkkomiteen:

   Søkerne, prof. dr. med. M. Tepel og Dr. med. M. van der Giet, er forberedt på å gjøre det mulig for autoriserte medlemmer av den etiske komiteen å observere rettssaken når som helst.

   3 Studieplan:

   3.1 Begrunnelse for timeplanen: Hver pasient vil bli observert i en periode på 30 måneder. Pasienter med nyresvikt i sluttstadiet av ikke-diabetisk opprinnelse har en fem-års overlevelsesforventning på ca. 35 - 40 %, mens pasienter med nyresvikt i sluttstadiet av diabetisk opprinnelse har en fem-års overlevelse på ca. 20 % (United). Statens nyredatasystem: Årlig datarapport 2000. Er. J. Kidney Dis. 2000; 36 Suppl. 2, s. 127). Det er derfor å anta at innen 30 måneder vil ca. 35 - 40 % av de undersøkte pasientene dø. Denne perioden bør være tilstrekkelig til å observere eventuelle positive effekter av amlodipin på dødelighet.

   Det medisinske preparatet er lisensiert for langtidsbehandling, slik at negative effekter på grunn av medikamentet ikke kan forventes.

   4. Generell planlegging:

   En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenterstudie med to grupper vil bli utført for å vise reduksjon av dødeligheten hos pasienter med nyresvikt i sluttstadiet. Studien skal gjennomføres over en periode på 30 måneder. En sjekk vil bli foretatt hver sjette måned for å se om en hendelse har skjedd.

   Alle pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene og som er forberedt på å delta i studien vil ved første utgave av studiemedikamentet bli tilfeldig tildelt en av gruppene. Pasienten vil få enten amlodipin 10 mg eller placebo. Begge legemidlene vil bli gitt som en enkelt daglig dose i form av tabletter om morgenen. Studiemedisinen vil ikke bli endret i løpet av studien, i den grad det ikke observeres bivirkninger. Pasienter som allerede tar en kalsiumkanalblokker, og hvor en abstinensfase er mulig i henhold til legens vurdering, vil først gjennomgå en utvaskingsfase på 4 uker før de starter med den dobbeltblindede behandlingen. Under studien er administrering av alle andre nødvendige medikamenter for pasienten, bortsett fra administrering av kalsiumkanalblokkere, tillatt. Det vil bli gjennomført en kontroll med 6 måneders mellomrom for å se om en hendelse har inntruffet. Hver pasient vil bli observert i en periode på 30 måneder.

   4.2 Studieforløp:

   Besøk 1 (initialundersøkelse): Først og fremst vil pasienten bli informert om studien. Dersom pasienten samtykker til å delta, vil det bli foretatt en kort klinisk anamnese og fysisk undersøkelse. Deretter vil kriteriene for inkludering og eksklusjon bli kontrollert. Blodtrykket, pulsen og kroppsmasseindeksen vil bli bestemt. Deretter vil pasienten bli spurt om tidligere sykdommer, med spesifikke spørsmål om forekomst av diabetes mellitus, koronar hjertesykdom, hjerneslag (inkludert forbigående iskemiske anfall [TIA] og langvarig reversibel iskemisk nevrologisk underskudd [PRIND]) og perifer arteriell okklusiv sykdom. Pasienten vil bli registrert i studien dersom han/hun oppfyller inklusjonskriteriene og det ikke finnes noen eksklusjonskriterier. Dersom pasienten tar kalsiumkanalblokker ved innmelding til studien, trekkes denne tilbake i den grad behandlende lege vurderer at dette er mulig. Andre eksisterende medisiner vil bli beholdt. Intervallet mellom besøk 1 og besøk 2 er en uke.

   Besøk 2 (studiestart, måned 0): Pasientens nåværende medisinering vil bli registrert (med særlig henvisning til følgende samtidig medisinering: ACE-hemmere, AngII-blokkere, statiner, erytropoietin, betablokkere). Det vil bli stilt spørsmål om nyutviklede sykdommer med spesiell oppmerksomhet på forekomst av diabetes mellitus, koronar hjertesykdom, hjerneslag (inkludert forbigående iskemiske anfall [TIA] og langvarig reversibel iskemisk nevrologisk underskudd [PRIND]) og perifer arteriell okklusiv sykdom. Blodtrykket, pulsen og kroppsmasseindeksen vil bli registrert. Studiemedisin for 28 uker vil bli utstedt. Pasienten vil bli informert om å ta medikamentet. Laboratorieverdier vil bli registrert i løpet av den rutinemessige overvåkingen av pasientene (forkortede og omfattende rutinemessige laboratorieundersøkelser: hemoglobin, leukocytttelling, blodplateantall, kalsium, kalsium x fosfatprodukt, urea, serumkreatinin, totalprotein, parathyreoideahormon, kolesterol , triglyserider og ferritin). Pasienten vil bli spurt om aktuelle symptomer.

   Besøk 3 - 6 (oppfølgingsobservasjon, måned 6, 12, 18 og 24): Aktuell medisinering av pasienten vil bli registrert (med spesiell vekt på følgende samtidige medisiner: ACE-hemmere, AngII-blokkere, statiner, erytropoietin, beta -blokkere). Det vil bli stilt spørsmål om nyutviklede sykdommer med spesiell oppmerksomhet til forekomst av diabetes mellitus, koronar hjertesykdom, hjerneslag (inkludert forbigående iskemiske anfall [TIA] og langvarig reversibel iskemisk nevrologisk underskudd [PRIND]) og perifer arteriell okklusiv sykdom. Blodtrykket, pulsen og kroppsmasseindeksen vil bli registrert. Studiemedisinen vil telles. Nye forsyninger av studiemedisiner for 28 uker vil bli utstedt. Det vil bli stilt spørsmål om bivirkninger. Pasienten vil bli spurt om aktuelle symptomer. Laboratorieverdier vil bli registrert i løpet av den rutinemessige overvåkingen av pasienten (forkortet rutinelaboratorium: hemoglobin, antall leukocytter, antall blodplater, kalsium, kalsium x fosfatprodukt, urea, serumkreatinin, totalt protein).

   Besøk 7 (studieavslutning, måned 30): Aktuell medisinering av pasienten vil bli registrert (med særlig vekt på følgende samtidige medisiner: ACE-hemmere, AngII-blokkere, statiner, erytropoietin, betablokkere). Det vil bli stilt spørsmål om nyutviklede sykdommer med spesiell oppmerksomhet til forekomst av diabetes mellitus, koronar hjertesykdom, hjerneslag (inkludert forbigående iskemiske anfall [TIA] og langvarig reversibel iskemisk nevrologisk underskudd [PRIND]) og perifer arteriell okklusiv sykdom. Blodtrykket, pulsen og kroppsmasseindeksen vil bli registrert. Studiemedisinen vil telles. Det vil bli stilt spørsmål om bivirkninger. Pasienten vil bli spurt om aktuelle symptomer. Laboratorieverdier vil bli registrert i løpet av den rutinemessige overvåkingen av pasientene (forkortet og omfattende rutinelaboratorium: hemoglobin, antall leukocytter, antall blodplater, kalsium, kalsium x fosfatprodukt, urea, serumkreatinin, totalprotein, parathyreoideahormon, kolesterol, triglyserider og ferritin).

   Etter fullført studie vil dataene bli registrert etter avblinding og evaluert (varighet ca. 2 måneder) og klargjort for publisering.

   Kontroller av observasjonen av protokollen: Studielederne vil bruke en monitor under studiens varighet som vil besøke alle sentrene med seks måneders mellomrom og kontrollere observasjon av studieprotokollen.

   4.3 Studiemedisinering (forberedelse av forsøk, blinding, samtidig medisinering):

   Amlodipin 10 mg vil bli brukt som prøvepreparat. Amlodipin er en kalsiumantagonist som allerede er lisensiert i EU for indikasjonene: essensiell hypertensjon, kronisk stabil angina pectoris (angina ved anstrengelse). Placebo vil bli brukt som kontroll.

   4.3.1 Blinding:

   Alle medlemmer av studieteamet og alt personell som er involvert i studiet vil arbeide under blinde forhold gjennom hele forsøksperioden. Studielederne og etterforskerne vil få randomiseringskoden i forseglede konvolutter. Placebo og det aktive stoffet er ikke forskjellige i form, farge, lukt eller vekt.

   4.3.2 Handlinger og avblinding for bivirkninger:

   Blinding er avgjørende for å opprettholde integriteten til studien. Skulle det imidlertid oppstå en nødsituasjon der kunnskap om stoffet som administreres er nødvendig, kan blindingen brytes av den behandlende legen. Dersom avblinding finner sted, skal ansvarlige studieledere kontaktes. Alle tilfeller av avblinding vil bli registrert i studiejournalen. Studielederne kan til enhver tid kontaktes i nødstilfeller via telefontelefonen (+ 49-30 8445 2305). Rapporter om alvorlige uønskede hendelser bør gjøres innen 24 timer. Disse rapportene om alvorlige uønskede hendelser skal sendes til studielederne (Prof. Dr. med. M. Tepel eller Dr. med. van der Giet, Freie Universität Berlin, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Medizinische Klinik IV, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tlf/Faks: +49-30 8445 2305). Andre bivirkninger vil bli registrert av behandlende lege, dokumentert og registrert ved kontrollbesøkene.

   4.3.3 Samtidig medisinering:

   Pasientene kan ta alle legemidler som deres behandlende leger anser som nødvendige gjennom hele studiet. Unntak: administrasjon av en kalsiumkanalblokker under studien er ikke tillatt. Medisinen vil bli registrert i detalj ved de vanlige tilsynsbesøkene.

   5. Mål:

   5.1 Primære parametere: Den primære parameteren vil være overlevelsesraten.

   5.2 Sekundære parametre: Ingen sekundære parametre vil bli undersøkt i løpet av studien.

   5.3 Metoder for registrering av effektivitet og sikkerhet:

   Alle pasienter vil bli oppfordret til å opprettholde kostholdet og regelmessig fysisk trening gjennom hele studiens varighet.

   Alle pasienter vil bli fulgt opp med intervaller på 6 måneder. Ved disse besøkene vil bivirkninger og endringer i vitalstatus bli registrert.

   Når medikamentet utstedes for første gang, vil alle pasienter bli observert i 2 timer etter inntak av det.

   5.4 Samsvar: Studiemedisinen og de samtidige medikamentene vil bli kontrollert med 6 måneders mellomrom. Om nødvendig vil pasientene bli minnet om nødvendigheten av å ta stoffet.

   6. Databehandling: Alle data for studien vil bli lagt inn i Clinical Record Forms og sendt inn for sentral analyse av dataene (studieledere). Én kopi av det kliniske journalskjemaet vil bli oppbevart av den behandlende legen. Studielederne skal sørge for at dataene blir analysert og statistisk vurdert. Gjeldende databeskyttelsesforskrifter vil bli overholdt. Dataene vil bli analysert i anonymisert form. Pasienten må samtykke til at dataene registreres i forbindelse med den kliniske utprøvingen, analyseres og sendes inn på forespørsel fra relevante tilsynsmyndigheter. Hver pasient vil bli tildelt et nummer ved registrering i studien, og hans/hennes initialer vil bli registrert. Entydig pasientidentifikasjon vil være mulig via en pasientidentifikasjonsliste bestående av pasientnummer, initialer, fødselsdato, navn og fornavn. Alle data vil bli arkivert i en periode på 10 år.

   6.1 Statistiske prosedyrer:

   Denne 30 måneder lange, dobbeltblinde, placebokontrollstudien er ment å vise at administrering av kalsiumantagonister reduserer dødeligheten til pasienter som gjennomgår regelmessig hemodialyse.

   Hypotesene som skal testes er:

   H0: dødeligheten er den samme; HA: dødelighetsratene er forskjellige.

   Log-rank-testen vil bli brukt for å teste for mulige statistisk signifikante forskjeller (sannsynlighet p = 0,05, tosidet test).

   Det er ikke ment å gjennomføre noen foreløpig analyse.

   6.2 Estimering av antall saker:

   Prøvestørrelsen beregnes ved sammenligning av to overlevelseskurver (Computer-Programm: "n-Query": Log-rank-Test of survival in two groups).

   Størrelsen på prøven er beregnet på grunnlag av alfa = 0,05, kraft 80 %, tosidet test for en forskjell på 14 % mellom amlodipin og placebo med en prøvestørrelse på 163 per gruppe (log-rank test eller overlevelse i to grupper, fulgt i fast tid, konstant fareforhold). Forventet dødelighet: placebo 40 % og amlodipin 26 %.

   Det antas at 30 pasienter vil falle ut av studien fra de to gruppene til sammen (f. bytte av dialysesenter).

   Derfor skal 356 pasienter (178 pasienter amlodipin versus 178 pasienter placebo) undersøkes.

   7. Finansiering av studien:

   Studien vil bli støttet økonomisk og materielt av Pfizer-selskapet (Karlsruhe). Selskapet vil gi medisinen/placeboen.

   8. Diverse:

   8.1 Forsikring og ansvar:

   Det er søkt om pasientforsikring til Gerling-selskapet og vil bli sendt inn.