Influência do Amlodipino na Mortalidade de Pacientes com Insuficiência Renal Terminal

Protocolo de teste para estudo ADAM

1.1 Dados Gerais:

1. Título do estudo: Influência da amlodipina na mortalidade de pacientes com insuficiência renal terminal (título abreviado: ADAM [Amlodipina e pacientes em diálise, ação sobre a mortalidade])

2. Diretores de estudo:

   Prof. Dr. med. Martin Tepel, Charite University of Berlin, Campus Benjamin Franklin, Medizinische Klinik IV, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlim, Alemanha. Tel.: +49-30 8445 2305, Fax: +49-30 8445 4235, e-mail: Martin.Tepel@charite.de

   Estatisticas:

   PD Dr. rer. nat. Dr. med. Werner T. Hopfenmüller, Charite University of Berlin, Campus Benjamin Franklin, Institut für Medizinische Statistik und Biometrie, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlim, Alemanha. Tel.: +49-30 8445 3512 Fax: +49-30 8445 4471

3. Resumo do Estudo ADAM:

   Pacientes com insuficiência renal em estágio terminal têm uma mortalidade marcadamente maior por causa de eventos cardiovasculares em comparação com a população normal. Distúrbios no metabolismo do cálcio, como calcificação das paredes dos vasos, ocorrem com muita frequência. Há indícios de que os bloqueadores dos canais de cálcio sejam capazes de diminuir a mortalidade cardiovascular em pacientes com insuficiência renal terminal. Pretende-se realizar um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico, a fim de descobrir se o bloqueador dos canais de cálcio amlodipina é capaz de reduzir a mortalidade de pacientes com insuficiência renal terminal.

   A investigação será realizada após explicação adequada e consentimento informado por escrito em 356 pacientes com idade entre 18 e 90 anos com insuficiência renal terminal e tratamento crônico de hemodiálise. Os pacientes serão randomizados para tratamento com amlodipina 10 mg/dia ou placebo. A ocorrência de eventos será documentada e avaliada prospectivamente por um período de 30 meses.

4. Patrocinador:

   Não há patrocinador para este estudo. O estudo foi iniciado pelos próprios diretores de estudo. A empresa Pfizer (Karlsruhe) está apoiando o projeto financeiramente e materialmente.

5. Centro de testes:

   Está prevista a realização do estudo na área de Berlim/Brandemburgo e na Renânia do Norte-Vestfália. Os médicos responsáveis ​​nos respectivos Centros de Triagem serão comunicados ao Comitê de Ética imediatamente após a inscrição. No momento, não há Centros de Ensaio inscritos.

6. Comite de Ética:

   O presente Protocolo de Ensaio foi apresentado ao Comitê de Ética da Universidade Livre de Berlim (presidente: Prof. Dr. med. D. Ganten) para revisão.

7. Outros Comitês de Ética:

   Este Protocolo de Ensaio até agora não foi apresentado a nenhuma outra instituição para avaliação.

8. Classificação do Estudo:

   Este é um estudo de Fase IV. O estudo será realizado com um medicamento licenciado (amlodipina) com uma indicação licenciada (hipertensão). Este é um estudo clínico em pacientes legalmente competentes e capazes de compreender a natureza, importância e escopo do ensaio clínico.

9. Base legal Lei Alemã de Medicamentos

1.2 Justificativa e Objetivo do Estudo:

1. Objetivo e Hipótese:

   O objetivo do estudo é mostrar que a administração do antagonista do cálcio amlodipina reduz significativamente a mortalidade em pacientes com insuficiência renal terminal.

   Hipótese: A amlodipina reduz a mortalidade em pacientes com insuficiência renal terminal.

2. Situação Atual da Pesquisa e Base para a Realização do Estudo:

   A esperança de vida dos doentes com insuficiência renal terminal é ainda hoje inferior a 10 anos. A taxa de mortalidade anual de pacientes com insuficiência renal terminal é de quase 25%. A morte de pacientes com insuficiência renal terminal é frequentemente consequência de eventos cardiovasculares. Eventos cardiovasculares em pacientes com insuficiência renal dependente de diálise são particularmente frequentes porque os fatores de risco tradicionais, como diabetes, hipertensão, hiperlipidemia e tabagismo, estão frequentemente presentes nesse grupo. Além disso, também existem inúmeros fatores de risco associados à insuficiência renal, como aumento do estresse oxidativo, alterações vasculares inflamatórias, excesso de sal e carga hídrica. Cofatores importantes para o aumento da mortalidade em pacientes em diálise são uma remoção inadequada das "toxinas da uremia" ou uma desnutrição induzida pela uremia.

   Em pacientes com insuficiência renal dependente de diálise em estágio terminal, frequentemente observa-se aumento da calcificação dos vasos coronários, das válvulas cardíacas e de outros tecidos miocárdicos, bem como aumento do produto cálcio x fosfato. Uma associação também é vista com um aumento da mortalidade. Block e seus colegas foram capazes de mostrar que o risco relativo de mortalidade em pacientes com um aumento do produto cálcio x fosfato é maior e que o aumento das causas cardiovasculares de morte pode ser observado. Um aumento do produto cálcio x fosfato potencializa a calcificação das paredes vasculares arteriais e, portanto, produz elasticidade reduzida. Usando tomografia computadorizada por feixe de elétrons, pode-se mostrar que a calcificação na região dos vasos coronários foi observada com muito mais frequência em pacientes com insuficiência renal terminal do que em pessoas saudáveis.

   Na população em geral, foi demonstrado que os bloqueadores dos canais de cálcio são vasodilatadores e anti-hipertensivos muito bons. Na população geral, os antagonistas do cálcio dos tipos diidropiridinas de ação prolongada, verapamil ou diltiazem são usados ​​preferencialmente para o tratamento de pacientes idosos ou portadores de hipertensão sistólica isolada. No entanto, pacientes com insuficiência renal terminal também se beneficiam com a administração de bloqueadores dos canais de cálcio, pois reduzem a pressão sanguínea, reduzem a calcinose dos vasos induzida pela toxina da uremia e produzem um influxo reduzido de cálcio nas paredes dos vasos. Os bloqueadores dos canais de cálcio inibem a proliferação de macrófagos. Os bloqueadores dos canais de cálcio também podem reduzir os níveis elevados de cálcio nos linfócitos B de pacientes com insuficiência renal terminal.

   Em uma investigação retrospectiva preliminar, os diretores do estudo investigaram os efeitos da administração de antagonistas do cálcio na mortalidade. 188 pacientes com insuficiência renal terminal e hemodiálise regular crônica foram observados por 30 meses a partir de julho de 1998. Parâmetros como idade, sexo, valores laboratoriais, dados clínicos e dose de diálise foram registrados. Até dezembro de 2000, 51 pacientes morreram (27%). A investigação apontou a idade avançada e o baixo índice de massa corporal como causas do aumento da mortalidade. Em contraste, a disponibilidade de bloqueadores dos canais de cálcio foi favorável. Após a análise estatística dos dados usando um modelo de regressão de risco de Cox, descobriu-se que os pacientes que tomavam bloqueadores dos canais de cálcio apresentaram uma mortalidade significativamente menor (risco relativo 0,22 [intervalo de confiança de 95% 0,17-0,67] p < 0,001). Esta investigação preliminar mostra, portanto, que o uso de bloqueadores dos canais de cálcio reduz significativamente a mortalidade em pacientes com insuficiência renal dependente de diálise em estágio final, que apresentam mortalidade aumentada devido a eventos cardiovasculares.

   2 Aspectos Éticos:

   Pacientes com insuficiência renal em estágio terminal e hipertensão arterial existente ou conhecida têm uma mortalidade claramente aumentada devido a eventos cardiovasculares em comparação com uma população normal. Até o momento, não há medicamentos que tenham demonstrado em estudos que reduzam a mortalidade de pacientes com insuficiência renal dependente de diálise. Num estudo preliminar, houve indícios de que os bloqueadores dos canais de cálcio, e em particular a amlodipina, conduzem a uma redução da mortalidade cardiovascular.

   A investigação será realizada após a devida explicação ter sido dada e o consentimento informado por escrito ter sido obtido dos pacientes.

   Disposições para Acompanhamento do Estudo pelo Comitê de Ética:

   Os requerentes, Prof. Dr. med. M. Tepel e Dr. med. M. van der Giet, estão preparados para permitir que membros autorizados do Comitê de Ética observem o julgamento a qualquer momento.

   3 Cronograma de estudo:

   3.1 Justificativa do Cronograma: Todo paciente será observado por um período de 30 meses. Pacientes com insuficiência renal terminal de origem não diabética têm uma expectativa de sobrevida de cinco anos de cerca de 35 a 40%, enquanto pacientes com insuficiência renal terminal de origem diabética têm taxa de sobrevida de cinco anos de cerca de 20% (United Sistema de Dados Renais dos Estados Unidos: Relatório Anual de Dados 2000. Sou. J. Kidney Dis. 2000; 36 Supl. 2, pág. 127). Portanto, é de se supor que dentro de 30 meses cerca de 35 a 40% dos pacientes examinados morrerão. Este período deve ser suficiente para observar quaisquer possíveis efeitos positivos da amlodipina na mortalidade.

   A preparação medicinal é licenciada para terapia de longo prazo, de modo que não são esperados efeitos negativos devidos ao medicamento.

   4. Planejamento Geral:

   Será realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico com dois grupos para mostrar redução da mortalidade em pacientes com insuficiência renal terminal. O estudo será realizado durante um período de 30 meses. Uma verificação será feita a cada seis meses para ver se algum evento ocorreu.

   Todos os pacientes que preencherem os critérios de inclusão e que estiverem preparados para participar do estudo serão designados aleatoriamente na primeira distribuição do medicamento do estudo para um dos grupos. O paciente receberá amlodipina 10 mg ou placebo. Ambos os medicamentos serão administrados em dose única diária na forma de comprimidos pela manhã. A medicação do estudo não será alterada durante o curso do estudo, desde que nenhum efeito colateral seja observado. Os pacientes que já estão tomando um bloqueador dos canais de cálcio e nos quais uma fase de retirada é possível de acordo com a opinião de seu médico, primeiro passarão por uma fase de wash-out de 4 semanas antes de iniciar o tratamento duplo-cego. Durante o estudo, é permitida a administração de todos os outros medicamentos necessários ao paciente, além da administração de bloqueadores dos canais de cálcio. Uma verificação será realizada em intervalos de 6 meses para ver se um evento ocorreu. Cada paciente será observado por um período de 30 meses.

   4.2 Curso do Estudo:

   Visita 1 (exame inicial): Em primeiro lugar, o paciente será informado sobre o estudo. Se o paciente consentir em participar, uma breve história clínica e exame físico serão realizados. Em seguida, serão verificados os critérios de inclusão e exclusão. A pressão arterial, pulsação e índice de massa corporal serão determinados. Posteriormente o paciente será questionado sobre doenças prévias, com questionamento específico sobre a ocorrência de diabetes mellitus, doença coronariana, acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios [AIT] e déficit neurológico isquêmico reversível prolongado [PRIND]) e doença arterial oclusiva periférica. O paciente será incluído no estudo se preencher os critérios de inclusão e não houver critérios de exclusão. Caso o paciente esteja tomando um bloqueador dos canais de cálcio no momento da inclusão no estudo, este será retirado na medida em que o médico assistente considere que isso é possível. Outras medicações existentes serão mantidas. O intervalo entre a Visita 1 e a Visita 2 é de uma semana.

   Visita 2 (início do estudo, mês 0): A medicação atual do paciente será registrada (com referência particular à seguinte medicação concomitante: inibidores da ECA, bloqueadores AngII, estatinas, eritropoetina, betabloqueadores). Serão feitas perguntas sobre doenças recém-desenvolvidas, com atenção especial para a ocorrência de diabetes mellitus, doença coronariana, acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios [AIT] e déficit neurológico isquêmico reversível prolongado [PRIND]) e doença arterial oclusiva periférica. A pressão arterial, pulsação e índice de massa corporal serão registrados. A medicação do estudo para 28 semanas será emitida. O paciente será informado sobre a administração do medicamento. Os valores laboratoriais serão registrados no decorrer do acompanhamento de rotina dos pacientes (exames laboratoriais de rotina abreviados e extensos: hemoglobina, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas, cálcio, produto cálcio x fosfato, uréia, creatinina sérica, proteína total, paratormônio, colesterol , triglicerídeos e ferritina). O paciente será questionado sobre os sintomas atuais.

   Visitas 3 - 6 (observação de acompanhamento, meses 6, 12, 18 e 24): A medicação atual do paciente será registrada (com ênfase especial nas seguintes medicações concomitantes: inibidores da ECA, bloqueadores da AngII, estatinas, eritropoetina, beta -bloqueadores). Serão feitas perguntas sobre doenças recém-desenvolvidas, com atenção especial para a ocorrência de diabetes mellitus, doença coronariana, acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios [AIT] e déficits neurológicos isquêmicos reversíveis prolongados [PRIND]) e doença arterial oclusiva periférica. A pressão arterial, pulsação e índice de massa corporal serão registrados. A medicação do estudo será contada. Novos suprimentos da medicação do estudo para 28 semanas serão distribuídos. Serão feitas perguntas sobre os efeitos colaterais. O paciente será questionado sobre os sintomas atuais. Os valores laboratoriais serão registrados no decorrer do acompanhamento de rotina do paciente (laboratório de rotina abreviado: hemoglobina, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas, cálcio, produto cálcio x fosfato, uréia, creatinina sérica, proteína total).

   Visita 7 (encerramento do estudo, mês 30): A medicação atual do paciente será registrada (com ênfase especial nas seguintes medicações concomitantes: inibidores da ECA, bloqueadores da AngII, estatinas, eritropoetina, betabloqueadores). Serão feitas perguntas sobre doenças recém-desenvolvidas, com atenção especial para a ocorrência de diabetes mellitus, doença coronariana, acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios [AIT] e déficits neurológicos isquêmicos reversíveis prolongados [PRIND]) e doença arterial oclusiva periférica. A pressão arterial, pulsação e índice de massa corporal serão registrados. A medicação do estudo será contada. Serão feitas perguntas sobre os efeitos colaterais. O paciente será questionado sobre os sintomas atuais. Os valores laboratoriais serão registrados no decorrer do monitoramento de rotina dos pacientes (laboratório de rotina abreviado e extenso: hemoglobina, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas, cálcio, produto cálcio x fosfato, uréia, creatinina sérica, proteína total, paratormônio, colesterol, triglicerídeos e ferritina).

   Após a conclusão do estudo, os dados serão registrados após o desvendamento e avaliados (duração de cerca de 2 meses) e preparados para publicação.

   Verificações sobre a observância do protocolo: Os diretores do estudo empregarão um monitor durante a duração do estudo que visitará todos os centros em intervalos de seis meses e verificará a observação do protocolo do estudo.

   4.3 Medicação do estudo (preparação do estudo, cegamento, medicação concomitante):

   Amlodipina 10 mg será utilizada como preparação experimental A amlodipina é um antagonista do cálcio que já foi licenciado na União Europeia para as indicações: hipertensão essencial, angina pectoris crônica estável (angina de esforço). Placebo será usado como controle.

   4.3.1 Cegueira:

   Todos os membros da equipe de estudo e todo o pessoal envolvido no estudo trabalharão em condições cegas durante todo o período do estudo. Os diretores e investigadores do estudo receberão o código de randomização em envelopes lacrados. O placebo e o fármaco ativo não diferem em forma, cor, odor ou peso.

   4.3.2 Ações e desbloqueio para efeitos colaterais:

   O cegamento é essencial para manter a integridade do estudo. Se, no entanto, ocorrer uma emergência em que seja necessário o conhecimento da substância administrada, a cegueira pode ser quebrada pelo médico assistente. Se ocorrer a revelação, os diretores de estudo responsáveis ​​devem ser contatados. Todos os casos de revelação serão registrados nas folhas de registro do estudo. Os diretores de estudo podem ser contatados em emergências a qualquer momento pela linha telefônica direta (+ 49-30 8445 2305). As notificações de eventos adversos graves devem ser feitas em até 24 horas. Esses relatórios de eventos adversos graves devem ser enviados aos diretores do estudo (Prof. Dr. med. M. Tepel ou Dr. med. van der Giet, Freie Universität Berlin, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Medizinische Klinik IV, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tel/Fax: +49-30 8445 2305). Outros efeitos colaterais serão registrados pelo médico assistente, documentados e registrados nas visitas de controle.

   4.3.3 Medicação Concomitante:

   Os pacientes podem tomar todos os medicamentos que seus médicos assistentes considerarem necessários ao longo do estudo. Exceção: não é permitida a administração de bloqueador dos canais de cálcio durante o estudo. A medicação será registrada detalhadamente nas visitas regulares de monitoramento.

   5. Objetivos:

   5.1 Parâmetros Primários: O parâmetro primário será a taxa de sobrevivência.

   5.2 Parâmetros Secundários: Nenhum parâmetro secundário será investigado durante o estudo.

   5.3 Métodos para registro de eficácia e segurança:

   Todos os pacientes serão encorajados a manter sua dieta e exercício físico regular durante toda a duração do estudo.

   Todos os pacientes serão acompanhados em intervalos de 6 meses. Nessas visitas, os efeitos colaterais e alterações no estado vital serão registrados.

   Quando o medicamento for administrado pela primeira vez, todos os pacientes serão observados por 2 horas após a ingestão.

   5.4 Conformidade: A medicação do estudo e os medicamentos concomitantes serão verificados em intervalos de 6 meses. Se necessário, os pacientes serão lembrados da necessidade de tomar o medicamento.

   6. Gerenciamento de dados: Todos os dados para o estudo serão inseridos nos Formulários de Registros Clínicos e enviados para análise central dos dados (diretores de estudo). Uma cópia do Formulário de Registro Clínico será retida pelo médico assistente. Os diretores de estudo garantirão que os dados sejam analisados ​​e avaliados estatisticamente. Serão observadas as Normas de Proteção de Dados em vigor. Os dados serão analisados ​​de forma anónima. O paciente deve consentir que os dados sejam registados no âmbito do ensaio clínico, analisados ​​e apresentados a pedido das autoridades de supervisão competentes. Cada paciente receberá um número na inscrição no estudo e suas iniciais serão registradas. A identificação inequívoca do paciente será possível através de uma lista de identificação do paciente composta pelo número do paciente, iniciais, data de nascimento, nome e nome. Todos os dados serão arquivados por um período de 10 anos.

   6.1 Procedimentos Estatísticos:

   Este estudo de 30 meses, duplo-cego, placebo-controlado destina-se a mostrar que a administração de antagonistas do cálcio reduz a mortalidade de pacientes submetidos a hemodiálise regular.

   As hipóteses a testar são:

   H0: as taxas de mortalidade são iguais; HA: as taxas de mortalidade são diferentes.

   O teste de log-rank será usado para testar possíveis diferenças estatisticamente significativas (probabilidade p = 0,05, teste bicaudal).

   Não se destina a realizar qualquer análise interina.

   6.2 Estimativa do Número de Casos:

   O tamanho da amostra é calculado por comparação de duas curvas de sobrevivência (Computer-Programm: "n-Query": Log-rank-Test de sobrevivência em dois grupos).

   O tamanho da amostra é calculado com base em alfa = 0,05, poder de 80%, teste bicaudal para uma diferença de 14% entre amlodipina e placebo com um tamanho de amostra de 163 por grupo (teste de log-rank ou sobrevivência em dois grupos, seguidos por tempo fixo, taxa de risco constante). Taxa de mortalidade esperada: placebo 40% e amlodipina 26%.

   Presume-se que 30 pacientes abandonarão o estudo dos dois grupos juntos (por exemplo, mudança de centro de diálise).

   Portanto, 356 pacientes (178 pacientes com amlodipina versus 178 pacientes com placebo) devem ser investigados.

   7. Financiamento do Estudo:

   O estudo será apoiado financeiramente e materialmente pela empresa Pfizer (Karlsruhe). A empresa fornecerá o medicamento/placebo.

   8. Diversos:

   8.1 Seguro e Responsabilidade:

   Um pedido de seguro de paciente foi feito à empresa Gerling e será submetido de acordo.