Wpływ amlodypiny na śmiertelność pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek

Protokół z badania ADAM

1.1 Dane ogólne:

1. Tytuł badania: Wpływ amlodypiny na śmiertelność pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (tytuł skrócony: ADAM [Pacjenci amlodypiny i dializowani, działanie na śmiertelność])

2. Dyrektorzy studiów:

   prof. dr med. Martin Tepel, Charite University of Berlin, Campus Benjamin Franklin, Medizinische Klinik IV, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Niemcy. Tel.: +49-30 8445 2305, Faks: +49-30 8445 4235, e-mail: Martin.Tepel@charite.de

   Statystyka:

   Dr PD rer. nat. dr med. Werner Th. Hopfenmüller, Charite University of Berlin, Campus Benjamin Franklin, Institut für Medizinische Statistik und Biometrie, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Niemcy. Tel.: +49-30 8445 3512 Faks: +49-30 8445 4471

3. Podsumowanie badania ADAM:

   Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek mają znacznie wyższą śmiertelność z powodu incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z normalną populacją. Zaburzenia gospodarki wapniowej, takie jak zwapnienia ścian naczyń, występują bardzo często. Istnieją przesłanki, że blokery kanału wapniowego mogą zmniejszać śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Celem jest przeprowadzenie prospektywnego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, wieloośrodkowego badania w celu ustalenia, czy bloker kanału wapniowego, amlodypina, jest w stanie zmniejszyć śmiertelność pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

   Badanie zostanie przeprowadzone po odpowiednim wyjaśnieniu i uzyskaniu pisemnej świadomej zgody u 356 pacjentów w wieku od 18 do 90 lat ze schyłkową niewydolnością nerek i przewlekle hemodializowanych. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej amlodypinę w dawce 10 mg/dobę lub placebo. Występowanie zdarzeń będzie dokumentowane i oceniane prospektywnie przez okres 30 miesięcy.

4. Sponsor:

   Nie ma sponsora tego badania. Badanie zostało zainicjowane przez samych kierowników badań. Firma Pfizer (Karlsruhe) wspiera projekt finansowo i rzeczowo.

5. Centrum próbne:

   Planowane jest przeprowadzenie badań w rejonie Berlina/Brandenburgii oraz w Nadrenii Północnej-Westfalii. Lekarze odpowiedzialni w odpowiednich ośrodkach badawczych zostaną powiadomieni o tym Komisję Etyczną niezwłocznie po rejestracji. Obecnie nie ma zarejestrowanych Centrów Próbnych.

6. Komitet Etyki:

   Niniejszy Protokół Procesowy został przedstawiony Komisji Etyki Wolnego Uniwersytetu w Berlinie (przewodniczący: prof. dr med. D. Gantena) do recenzji.

7. Inne komisje etyczne:

   Niniejszy Protokół Próbny nie został jak dotąd przedstawiony żadnym innym instytucjom do oceny.

8. Klasyfikacja badania:

   To jest badanie IV fazy. Badanie zostanie przeprowadzone z licencjonowanym lekiem (amlodypiną) o licencjonowanym wskazaniu (nadciśnienie). Jest to badanie kliniczne z udziałem pacjentów, którzy są prawnie kompetentni i są w stanie zrozumieć charakter, znaczenie i zakres badania klinicznego.

9. Podstawa prawna Niemiecka ustawa o lekach

1.2 Uzasadnienie i cel opracowania:

1. Cel i hipoteza:

   Celem pracy jest wykazanie, że podawanie amlodypiny, antagonisty wapnia, istotnie zmniejsza śmiertelność u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

   Hipoteza: Amlodypina zmniejsza śmiertelność u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

2. Aktualny stan badań i podstawa wykonania badania:

   Oczekiwana długość życia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wynosi obecnie mniej niż 10 lat. Roczna śmiertelność pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wynosi prawie 25%. Śmierć pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest często konsekwencją incydentów sercowo-naczyniowych. Zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z dializowaną niewydolnością nerek są szczególnie często obserwowane, ponieważ w tej grupie często występują tradycyjne czynniki ryzyka, takie jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Ponadto istnieje wiele czynników ryzyka związanych z niewydolnością nerek, takich jak zwiększony stres oksydacyjny, zapalne zmiany naczyniowe, nadmiar soli i wody. Ważnymi kofaktorami zwiększonej śmiertelności u pacjentów dializowanych jest niewystarczające usuwanie „toksyn mocznicowych” lub niedożywienie wywołane mocznicą.

   U pacjentów ze schyłkową dializowaną niewydolnością nerek często obserwuje się zwiększone zwapnienie naczyń wieńcowych, zastawek serca i innych tkanek mięśnia sercowego, a także zwiększenie iloczynu wapń x fosforan. Obserwuje się również związek ze zwiększoną śmiertelnością. Block i współpracownicy byli w stanie wykazać, że względne ryzyko śmiertelności u pacjentów ze zwiększonym produktem wapń x fosforan jest zwiększone i że można zaobserwować zwiększone przyczyny zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zwiększony produkt wapniowo-fosforanowy nasila zwapnienie ścian naczyń tętniczych, a tym samym powoduje zmniejszoną elastyczność. Za pomocą tomografii komputerowej z wiązką elektronów można było wykazać, że zwapnienia w okolicy naczyń wieńcowych obserwowano znacznie częściej u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek niż u zdrowych osób kontrolnych.

   W populacji ogólnej wykazano, że blokery kanału wapniowego są bardzo dobrymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne i hipotensyjnymi. W populacji ogólnej antagoniści wapnia typu długo działające dihydropirydyny, werapamil lub diltiazem są preferowani w leczeniu pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym. Jednak pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek odnoszą również korzyści z podawania blokerów kanału wapniowego, ponieważ obniżają one ciśnienie krwi, zmniejszają wapnienie naczyń wywołane toksyną mocznicową i powodują zmniejszony napływ wapnia do ścian naczyń. Blokery kanału wapniowego hamują proliferację makrofagów. Blokery kanału wapniowego mogą również zmniejszać podwyższone stężenie wapnia w limfocytach B pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

   We wstępnym badaniu retrospektywnym kierownicy badania zbadali wpływ podawania antagonistów wapnia na śmiertelność. Przez 30 miesięcy od lipca 1998 roku obserwowano 188 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i przewlekle regularnie hemodializowanych. Rejestrowano parametry takie jak wiek, płeć, wartości laboratoryjne, dane kliniczne i dawkę dializy. Do grudnia 2000 r. zmarło 51 chorych (27%). Badanie wykazało, że przyczyną zwiększonej śmiertelności był zaawansowany wiek i niski wskaźnik masy ciała. Natomiast dostępność blokerów kanału wapniowego była korzystna. Po analizie statystycznej danych przy użyciu modelu regresji ryzyka Coxa stwierdzono, że pacjenci przyjmujący blokery kanału wapniowego wykazywali istotnie niższą śmiertelność (ryzyko względne 0,22 [95% przedział ufności 0,17-0,67] p < 0,001). To wstępne badanie pokazuje zatem, że stosowanie blokerów kanału wapniowego znacząco obniża śmiertelność u pacjentów ze schyłkową dializowaną niewydolnością nerek, u których występuje zwiększona śmiertelność z powodu incydentów sercowo-naczyniowych.

   2 aspekty etyczne:

   Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek i istniejącym lub rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym mają wyraźnie zwiększoną śmiertelność z powodu incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z populacją prawidłową. Jak dotąd nie ma leków, których skuteczność w badaniach wykazano w zmniejszaniu śmiertelności pacjentów z dializozależną niewydolnością nerek. We wstępnym badaniu pojawiły się przesłanki, że blokery kanału wapniowego, aw szczególności amlodypina, prowadzą do zmniejszenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

   Badanie zostanie przeprowadzone po złożeniu odpowiednich wyjaśnień i uzyskaniu pisemnej świadomej zgody pacjentów.

   Postanowienia dotyczące monitorowania badania przez Komisję Etyki:

   Wnioskodawcy, prof. dr med. M. Tepel i dr med. M. van der Giet, są gotowi w każdej chwili umożliwić upoważnionym członkom Komisji Etyki obserwację procesu.

   3 Plan zajęć:

   3.1 Uzasadnienie harmonogramu: Każdy pacjent będzie objęty obserwacją przez okres 30 miesięcy. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek pochodzenia niecukrzycowego mają pięcioletnie przeżycie około 35-40%, podczas gdy pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek pochodzenia cukrzycowego mają pięcioletnie przeżycie około 20%. System danych dotyczących nerek w stanach: roczny raport z danymi 2000. Rano. J. Choroba nerek. 2000; 36 Dodatek 2, str. 127). Należy zatem przyjąć, że w ciągu 30 miesięcy umrze około 35 - 40% badanych pacjentów. Ten okres powinien być wystarczający do zaobserwowania ewentualnych pozytywnych skutków amlodypiny na śmiertelność.

   Preparat leczniczy jest dopuszczony do terapii długoterminowej, więc nie należy spodziewać się negatywnych skutków działania leku.

   4. Planowanie ogólne:

   Przeprowadzone zostanie randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie z dwiema grupami w celu wykazania zmniejszenia śmiertelności u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Badanie będzie realizowane przez okres 30 miesięcy. Kontrola będzie przeprowadzana co sześć miesięcy w celu sprawdzenia, czy zdarzenie miało miejsce.

   Wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia i gotowi do udziału w badaniu zostaną losowo przydzieleni przy pierwszym wydaniu badanego leku do jednej z grup. Pacjent otrzyma 10 mg amlodypiny lub placebo. Oba leki będą podawane w pojedynczej dawce dziennej w postaci tabletek rano. Badany lek nie zostanie zmieniony w trakcie badania, o ile nie zostaną zaobserwowane żadne skutki uboczne. Pacjenci, którzy już przyjmują blokery kanału wapniowego i u których faza odstawienia jest możliwa zgodnie z opinią ich lekarza, najpierw przejdą fazę wypłukiwania trwającą 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W trakcie badania dozwolone jest podawanie pacjentowi wszystkich innych niezbędnych leków poza podawaniem blokerów kanału wapniowego. W odstępach 6-miesięcznych przeprowadzana będzie kontrola, aby sprawdzić, czy zdarzenie miało miejsce. Każdy pacjent będzie obserwowany przez okres 30 miesięcy.

   4.2 Przebieg badania:

   Wizyta 1 (badanie wstępne): W pierwszej kolejności pacjent zostanie poinformowany o badaniu. Jeśli pacjent wyrazi zgodę na udział, zostanie przeprowadzony krótki wywiad kliniczny oraz badanie fizykalne. Następnie zostaną sprawdzone kryteria włączenia i wyłączenia. Zostaną określone ciśnienie krwi, tętno i wskaźnik masy ciała. Następnie pacjent zostanie zapytany o przebyte choroby, ze szczególnym uwzględnieniem występowania cukrzycy, choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu (w tym przejściowych napadów niedokrwiennych [TIA] i przedłużonego odwracalnego niedokrwiennego deficytu neurologicznego [PRIND]) oraz choroby zarostowej tętnic obwodowych. Pacjent zostanie włączony do badania, jeśli spełni kryteria włączenia i nie ma kryteriów wykluczenia. Jeśli pacjent przyjmuje bloker kanału wapniowego w momencie włączenia do badania, zostanie on wycofany, o ile lekarz prowadzący uzna, że ​​jest to możliwe. Inne istniejące leki zostaną zachowane. Odstęp między Wizytą 1 a Wizytą 2 wynosi jeden tydzień.

   Wizyta 2 (początek badania, miesiąc 0): Odnotuje się aktualnie przyjmowane przez pacjenta leki (ze szczególnym uwzględnieniem następujących leków towarzyszących: inhibitory ACE, blokery AngII, statyny, erytropoetyna, beta-adrenolityki). Pytania będą zadawane na temat nowo rozwiniętych chorób ze szczególnym uwzględnieniem występowania cukrzycy, choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu (w tym przejściowych napadów niedokrwiennych [TIA] i przedłużonego odwracalnego niedokrwiennego deficytu neurologicznego [PRIND]) oraz choroby zarostowej tętnic obwodowych. Rejestrowane będzie ciśnienie krwi, tętno i wskaźnik masy ciała. Zostaną wydane badane leki na 28 tygodni. Pacjent zostanie poinformowany o przyjęciu leku. Wartości laboratoryjne będą rejestrowane w trakcie rutynowego monitorowania pacjentów (skrócone i rozszerzone rutynowe badania laboratoryjne: hemoglobina, liczba leukocytów, liczba płytek krwi, wapń, iloczyn wapnia x fosforanu, mocznik, kreatynina w surowicy, białko całkowite, hormon przytarczyc, cholesterol , trójglicerydy i ferrytyna). Pacjent zostanie zapytany o aktualne objawy.

   Wizyty 3 - 6 (obserwacja kontrolna, miesiące 6, 12, 18 i 24): Odnotowuje się aktualnie przyjmowane przez pacjenta leki (ze szczególnym uwzględnieniem następujących leków towarzyszących: inhibitory ACE, blokery AngII, statyny, erytropoetyna, beta -blokery). Pytania będą zadawane na temat nowo rozwiniętych chorób, ze szczególnym uwzględnieniem występowania cukrzycy, choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu (w tym przejściowych napadów niedokrwiennych [TIA] i przedłużonych odwracalnych niedokrwiennych ubytków neurologicznych [PRIND]) oraz choroby zarostowej tętnic obwodowych. Rejestrowane będzie ciśnienie krwi, tętno i wskaźnik masy ciała. Badany lek zostanie policzony. Zostaną wydane nowe zapasy badanego leku na 28 tygodni. Zostaną zadane pytania dotyczące skutków ubocznych. Pacjent zostanie zapytany o aktualne objawy. W trakcie rutynowego monitorowania pacjenta rejestrowane będą wartości laboratoryjne (w skrócie: laboratoryjne rutynowe: hemoglobina, liczba leukocytów, liczba płytek krwi, wapń, iloczyn wapnia x fosforanu, mocznik, kreatynina w surowicy, białko całkowite).

   Wizyta 7 (zamknięcie badania, miesiąc 30): Odnotuje się aktualnie przyjmowane przez pacjenta leki (ze szczególnym uwzględnieniem następujących leków towarzyszących: inhibitory ACE, blokery AngII, statyny, erytropoetyna, beta-adrenolityki). Pytania będą zadawane na temat nowo rozwiniętych chorób, ze szczególnym uwzględnieniem występowania cukrzycy, choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu (w tym przejściowych napadów niedokrwiennych [TIA] i przedłużonych odwracalnych niedokrwiennych ubytków neurologicznych [PRIND]) oraz choroby zarostowej tętnic obwodowych. Rejestrowane będzie ciśnienie krwi, tętno i wskaźnik masy ciała. Badany lek zostanie policzony. Zostaną zadane pytania dotyczące skutków ubocznych. Pacjent zostanie zapytany o aktualne objawy. W trakcie rutynowego monitorowania pacjentów rejestrowane będą wartości laboratoryjne (skrócone i rozszerzone rutynowe badania laboratoryjne: hemoglobina, liczba leukocytów, liczba płytek krwi, wapń, produkt wapniowo-fosforanowy, mocznik, kreatynina w surowicy, białko całkowite, hormon przytarczyc, cholesterol, trójglicerydy i ferrytyna).

   Po zakończeniu badania dane zostaną zarejestrowane po odślepieniu i ocenione (czas trwania około 2 miesięcy) oraz przygotowane do publikacji.

   Kontrole przestrzegania protokołu: Kierownicy badania zatrudnią monitora na czas trwania badania, który będzie odwiedzał wszystkie ośrodki w odstępach sześciomiesięcznych i sprawdzał przestrzeganie protokołu badania.

   4.3 Badany lek (przygotowanie do badania, zaślepienie, leki towarzyszące):

   Jako preparat próbny zostanie użyta amlodypina 10 mg. Amlodypina jest antagonistą wapnia, który został już zarejestrowany w Unii Europejskiej dla wskazań: nadciśnienie samoistne, przewlekła stabilna dusznica bolesna (dławica wysiłkowa). Placebo zostanie użyte jako kontrola.

   4.3.1 Zaślepienie:

   Wszyscy członkowie zespołu badawczego i cały personel zaangażowany w przebieg badania będą pracować w warunkach ślepej próby przez cały okres trwania badania. Kierownicy badań i badacze otrzymają kod randomizacji w zapieczętowanych kopertach. Placebo i aktywny lek nie różnią się formą, kolorem, zapachem ani wagą.

   4.3.2 Akcje i odślepianie skutków ubocznych:

   Zaślepienie jest niezbędne do zachowania integralności badania. Gdyby jednak doszło do sytuacji nagłej, w której konieczna jest znajomość podawanej substancji, wówczas zaślepienie może zostać zerwane przez lekarza prowadzącego. Jeśli ma miejsce odślepienie, należy skontaktować się z odpowiedzialnymi kierownikami badań. Wszystkie przypadki odślepienia zostaną odnotowane w kartach badania. Z kierownikami studiów można w nagłych przypadkach skontaktować się w każdej chwili pod numerem infolinii (+ 49-30 8445 2305). Zgłoszenia poważnych zdarzeń niepożądanych należy dokonać w ciągu 24 godzin. Te zgłoszenia poważnych zdarzeń niepożądanych należy przesyłać do kierowników badań (prof. dr med. M. Tepel lub dr med. van der Giet, Freie Universität Berlin, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Medizinische Klinik IV, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, tel./faks: +49-30 8445 2305). Inne działania niepożądane będą odnotowywane przez lekarza prowadzącego, dokumentowane i rejestrowane podczas wizyt kontrolnych.

   4.3.3 Leki towarzyszące:

   W trakcie badania pacjenci mogą przyjmować wszystkie leki, które lekarze prowadzący uznają za niezbędne. Wyjątek: podawanie blokera kanału wapniowego w trakcie badania jest niedopuszczalne. Leki będą szczegółowo rejestrowane podczas regularnych wizyt kontrolnych.

   5. Cele:

   5.1 Parametry podstawowe: Głównym parametrem będzie wskaźnik przeżycia.

   5.2 Parametry drugorzędne: Podczas badania nie będą badane żadne parametry drugorzędne.

   5.3 Metody rejestrowania skuteczności i bezpieczeństwa:

   Wszyscy pacjenci będą zachęcani do przestrzegania diety i regularnych ćwiczeń fizycznych przez cały czas trwania badania.

   Wszyscy pacjenci będą kontrolowani w odstępach 6-miesięcznych. Podczas tych wizyt rejestrowane będą działania niepożądane i zmiany stanu życiowego.

   W przypadku wydawania leku po raz pierwszy wszyscy pacjenci będą obserwowani przez 2 godziny po jego zażyciu.

   5.4 Zgodność: Badany lek i leki towarzyszące będą sprawdzane co 6 miesięcy. W razie potrzeby pacjent będzie przypominany o konieczności przyjęcia leku.

   6. Zarządzanie danymi: Wszystkie dane do badania zostaną wprowadzone do formularzy dokumentacji klinicznej i przekazane do centralnej analizy danych (kierownicy badań). Jedna kopia formularza dokumentacji klinicznej zostanie zatrzymana przez lekarza prowadzącego. Kierownicy badań zapewnią analizę danych i ocenę statystyczną. Obowiązujące przepisy o ochronie danych będą przestrzegane. Dane będą analizowane w formie zanonimizowanej. Pacjent musi wyrazić zgodę na rejestrację danych w ramach badania klinicznego, analizę oraz przekazanie na żądanie właściwych organów nadzorczych. Każdemu pacjentowi przy zapisie do badania zostanie nadany numer, a jego inicjały zostaną zapisane. Jednoznaczna identyfikacja pacjenta będzie możliwa poprzez listę identyfikacyjną pacjenta składającą się z numeru pacjenta, inicjałów, daty urodzenia, imienia i imienia. Wszystkie dane będą archiwizowane przez okres 10 lat.

   6.1 Procedury statystyczne:

   To 30-miesięczne badanie z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo ma na celu wykazanie, że podawanie antagonistów wapnia zmniejsza śmiertelność pacjentów poddawanych regularnej hemodializie.

   Hipotezy do sprawdzenia to:

   H0: współczynniki umieralności są takie same; HA: wskaźniki śmiertelności są różne.

   Test log-rank zostanie wykorzystany do sprawdzenia możliwych statystycznie istotnych różnic (prawdopodobieństwo p = 0,05, test dwustronny).

   Nie ma na celu przeprowadzania jakichkolwiek analiz pośrednich.

   6.2 Oszacowanie liczby spraw:

   Wielkość próby oblicza się przez porównanie dwóch krzywych przeżycia (Program komputerowy: „n-Query”: log-rank-Test przeżycia w dwóch grupach).

   Wielkość próby oblicza się na podstawie dwustronnego testu alfa = 0,05, mocy 80% dla różnicy 14% między amlodypiną a placebo, przy wielkości próby 163 na grupę (log-rank test lub przeżycie w dwóch grupy, obserwowane przez ustalony czas, stały współczynnik ryzyka). Przewidywana śmiertelność: placebo 40% i amlodypina 26%.

   Zakłada się, że łącznie z badania wypadnie 30 pacjentów z obu grup (np. zmiana stacji dializ).

   W związku z tym należy zbadać 356 pacjentów (178 pacjentów z amlodypiną i 178 pacjentów z placebo).

   7. Finansowanie Studium:

   Badanie będzie wspierane finansowo i rzeczowo przez firmę Pfizer (Karlsruhe). Firma dostarczy lek/placebo.

   8. Różne:

   8.1 Ubezpieczenie i odpowiedzialność:

   Wniosek o ubezpieczenie pacjenta został złożony w firmie Gerling i zostanie odpowiednio złożony.