말기 신부전 환자의 사망률에 대한 암로디핀의 영향

ADAM 연구를 위한 시험 프로토콜

1.1 일반 데이터:

1. 연구 제목: 암로디핀이 말기 신부전 환자의 사망률에 미치는 영향 (약칭: ADAM [Amlodipine and Dialysis Patients, Action on Mortality])

2. 연구 책임자:

   교수 Dr. med. Martin Tepel, Charite University of Berlin, Campus Benjamin Franklin, Medizinische Klinik IV, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Germany. 전화: +49-30 8445 2305, 팩스: +49-30 8445 4235, 이메일: Martin.Tepel@charite.de

   통계:

   PD Dr.rer. 냇. 닥터메드 베르너 Th. Hopfenmüller, Charite University of Berlin, Campus Benjamin Franklin, Institut für Medizinische Statistik und Biometrie, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Germany. 전화: +49-30 8445 3512 팩스: +49-30 8445 4471

3. ADAM 연구 요약:

   말기 신부전 환자는 정상 인구에 비해 심혈관 사건으로 인한 사망률이 현저하게 높습니다. 혈관벽의 석회화와 같은 칼슘 대사 장애가 매우 자주 발생합니다. 칼슘 채널 차단제가 말기 신부전 환자의 심혈관 사망률을 낮출 수 있다는 징후가 있습니다. 칼슘 채널 차단제인 암로디핀이 말기 신부전 환자의 사망률을 감소시킬 수 있는지 알아보기 위해 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 연구를 수행하기 위한 것입니다.

   이번 조사는 만성 혈액투석 치료를 받고 있는 말기 신부전증 환자 356명(18~90세)을 대상으로 적절한 설명과 서면 동의서를 받은 후 실시된다. 환자는 암로디핀 10mg/일 치료 또는 위약으로 무작위 배정됩니다. 이벤트 발생은 문서화되고 30개월에 걸쳐 전향적으로 평가됩니다.

4. 스폰서:

   이 연구에는 스폰서가 없습니다. 연구는 연구 책임자가 직접 시작했습니다. 화이자(Karlsruhe) 회사는 이 프로젝트를 재정 및 물질적으로 지원하고 있습니다.

5. 시험 센터:

   베를린/브란덴부르크 지역과 노르트라인 베스트팔렌에서 연구를 수행할 계획입니다. 해당 임상시험 센터의 담당 의사는 등록 후 즉시 윤리위원회에 통보됩니다. 현재 등록된 평가판 센터가 없습니다.

6. 윤리위원회:

   본 시험 프로토콜은 베를린 자유대학교 윤리위원회(위원장: Prof. Dr. med. D. Ganten) 검토를 위해.

7. 기타 윤리 위원회:

   이 시험 프로토콜은 지금까지 평가를 위해 다른 기관에 제공되지 않았습니다.

8. 연구의 분류:

   이것은 4상 연구입니다. 연구는 허가된 적응증(고혈압)이 있는 허가된 약제(암로디핀)로 수행될 것입니다. 이것은 법적 자격이 있고 임상 시험의 성격, 중요성 및 범위를 이해할 수 있는 환자에 대한 임상 연구입니다.

9. 법적 근거 독일 의약품법

1.2 연구의 정당성 및 목적:

1. 목표 및 가설:

   이 연구의 목적은 칼슘 길항제인 암로디핀의 투여가 말기 신부전 환자의 사망률을 유의하게 감소시킨다는 것을 보여주는 것입니다.

   가설: 암로디핀은 말기 신부전 환자의 사망률을 감소시킵니다.

2. 연구 현황 및 연구 수행 근거:

   말기 신부전 환자의 평균 수명은 오늘날에도 여전히 10년 미만입니다. 말기 신부전 환자의 연간 사망률은 거의 25%입니다. 말기 신부전 환자의 사망은 흔히 심혈관 사건의 결과입니다. 투석 의존성 신부전 환자의 심혈관 사건은 당뇨병, 고혈압, 고지혈증 및 흡연과 같은 전통적인 위험 요인이 이 그룹에 자주 존재하기 때문에 특히 자주 관찰됩니다. 또한 산화 스트레스 증가, 염증성 혈관 변화, 과도한 염분 및 수분 부하와 같은 신부전과 관련된 수많은 위험 요소가 있습니다. 투석 환자의 사망률 증가에 대한 중요한 보조 인자는 "요독증 독소"의 부적절한 제거 또는 요독증 유발 영양실조입니다.

   말기 투석 의존성 신부전 환자에서 관상 혈관, 심장 판막 및 기타 심근 조직의 석회화 증가와 칼슘 x 인산염 제품의 증가가 자주 나타납니다. 증가된 사망률과의 연관성도 관찰됩니다. Block과 동료들은 증가된 칼슘 x 인산염 제품을 가진 환자의 상대적 사망 위험이 증가하고 심혈관 사망 원인이 증가한다는 것을 보여줄 수 있었습니다. 증가된 칼슘 x 인산염 제품은 동맥 혈관벽의 석회화를 강화하여 탄력성을 감소시킵니다. 전자 빔 컴퓨터 단층 촬영을 사용하여 관상 혈관 영역의 석회화가 건강한 대조군보다 말기 신부전 환자에서 훨씬 더 자주 관찰된다는 것을 보여줄 수 있었습니다.

   일반 인구에서 칼슘 채널 차단제는 매우 우수한 혈관확장제 및 항고혈압제인 것으로 나타났습니다. 일반 인구에서 지속형 디하이드로피리딘, 베라파밀 또는 딜티아젬 유형의 칼슘 길항제는 노인 환자 또는 고립성 수축기 고혈압 환자의 치료에 우선적으로 사용됩니다. 그러나 말기 신부전 환자는 혈압을 낮추고, 요독증 독소로 유발된 혈관 석회화를 줄이고, 혈관벽으로의 칼슘 유입을 감소시키기 때문에 칼슘 채널 차단제를 투여함으로써 이익을 얻습니다. 칼슘 채널 차단제는 대식세포 증식을 억제합니다. 칼슘 채널 차단제는 또한 말기 신부전 환자의 B 림프구에서 상승된 칼슘 수치를 감소시킬 수 있습니다.

   예비 후향적 조사에서 연구 책임자는 칼슘 길항제의 투여가 사망률에 미치는 영향을 조사했습니다. 1998년 7월부터 30개월 동안 만성 정기 혈액투석을 받고 있는 말기신부전 환자 188명을 관찰하였다. 연령, 성별, 실험실 값, 임상 데이터 및 투석 용량과 같은 매개변수를 기록했습니다. 2000년 12월까지 51명의 환자가 사망했습니다(27%). 조사 결과 고령화와 낮은 체질량지수가 사망률 증가의 원인으로 밝혀졌다. 대조적으로, 칼슘 채널 차단제의 가용성은 유리했습니다. Cox risk-regression model을 이용하여 데이터를 통계적으로 분석한 결과, 칼슘채널차단제를 복용한 환자에서 사망률이 유의하게 낮은 것으로 나타났다(상대위험도 0.22 [95% 신뢰구간 0.17-0.67]). p < 0.001). 따라서 이 예비 조사는 칼슘 채널 차단제의 사용이 심혈관 사건으로 인해 사망률이 증가한 말기 투석 의존성 신부전 환자의 사망률을 상당히 낮춘다는 것을 보여줍니다.

   2 윤리적 측면:

   말기 신부전 및 기존 또는 알려진 동맥성 고혈압 병력이 있는 환자는 정상 인구에 비해 심혈관 질환으로 인한 사망률이 분명히 증가합니다. 지금까지 투석 의존성 신부전 환자의 사망률을 감소시키는 연구에서 입증된 약제는 없습니다. 예비 연구에서 칼슘 채널 차단제, 특히 암로디핀이 심혈관계 사망률을 감소시킨다는 징후가 있었습니다.

   조사는 적절한 설명이 제공되고 환자로부터 서면 동의서를 얻은 후에 수행됩니다.

   윤리위원회의 연구 모니터링 조항:

   지원자, Prof. Dr. med. M. Tepel 및 Dr. med. M. van der Giet는 윤리 위원회의 승인된 구성원이 언제든지 재판을 관찰할 수 있도록 준비되어 있습니다.

   3 연구 시간표:

   3.1 일정의 타당성: 모든 환자는 30개월 동안 관찰됩니다. 비당뇨병 기원의 말기 신부전 환자의 5년 생존 기대치는 약 35-40%인 반면, 당뇨병 기원의 말기 신부전 환자의 5년 생존율은 약 20%입니다. 주 신장 데이터 시스템: 연간 데이터 보고서 2000. 이다. J. 키드니 디스. 2000; 36 공급 2, p. 127). 따라서 30개월 이내에 검사를 받은 환자의 약 35 - 40%가 사망할 것으로 추정됩니다. 이 기간은 사망률에 대한 암로디핀의 가능한 긍정적 효과를 관찰하기에 충분해야 합니다.

   약물 제제는 장기 요법에 대해 허가를 받았으므로 약물로 인한 부정적인 영향은 예상되지 않습니다.

   4. 일반 계획:

   말기 신부전 환자의 사망률 감소를 보여주기 위해 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 두 그룹의 다기관 연구가 수행됩니다. 연구는 30개월 동안 진행될 예정이다. 이벤트가 발생했는지 확인하기 위해 6개월마다 점검이 이루어집니다.

   포함 기준을 충족하고 연구에 참여할 준비가 된 모든 환자는 연구 약물의 첫 번째 문제에서 그룹 중 하나에 무작위로 할당됩니다. 환자는 암로디핀 10mg 또는 위약을 받게 됩니다. 두 약제 모두 아침에 정제 형태로 1일 1회 투여합니다. 연구 약물은 부작용이 관찰되지 않는 한 연구 과정 동안 변경되지 않습니다. 이미 칼슘채널길항제를 복용 중이고 주치의의 소견에 따라 중단 단계가 가능한 환자는 이중 맹검 치료를 시작하기 전 4주간의 세척 단계를 먼저 거치게 된다. 연구 동안, 칼슘 채널 차단제의 투여를 제외하고 환자에게 필요한 다른 모든 약제의 투여가 허용됩니다. 이벤트 발생 여부를 확인하기 위해 6개월 간격으로 점검이 수행됩니다. 각 환자는 30개월 동안 관찰됩니다.

   4.2 연구 과정:

   방문 1(초기 검사): 먼저 환자에게 연구에 대한 정보를 제공합니다. 환자가 참여에 동의하면 간단한 임상 병력 및 신체 검사가 수행됩니다. 그런 다음 포함 및 제외 기준을 확인합니다. 혈압, 맥박수 및 체질량 지수가 결정됩니다. 이어서 환자는 당뇨병, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 및 장기간 가역적 허혈 신경학적 결손[PRIND] 포함) 및 말초 동맥 폐색 질환의 발생에 대한 구체적인 질문과 함께 이전 질병에 대해 질문을 받게 됩니다. 환자가 포함 기준을 충족하고 제외 기준이 없는 경우 환자가 연구에 등록됩니다. 환자가 연구에 등록할 때 칼슘 채널 차단제를 복용하고 있다면 주치의가 이것이 가능하다고 생각하는 한 이것은 철회될 것입니다. 다른 기존 약물은 유지됩니다. 방문 1과 방문 2 사이의 간격은 일주일입니다.

   방문 2(연구 시작, 0개월): 환자의 현재 약물이 기록될 것입니다(특히 다음 병용 약물: ACE 억제제, AngII 차단제, 스타틴, 에리트로포이에틴, 베타-차단제 참조). 당뇨병, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 및 장기간 가역적 허혈 신경학적 결손[PRIND] 포함) 및 말초 동맥 폐색 질환의 발생에 특별한 주의를 기울여 새로 개발된 질병에 대한 질문을 받게 됩니다. 혈압, 맥박수 및 체질량 지수가 기록됩니다. 28주 동안의 연구 약물이 발행됩니다. 환자는 약물 복용에 대해 알릴 것입니다. 실험실 값은 환자의 일상적인 모니터링 과정에서 기록됩니다(축약되고 광범위한 일상 실험실 검사: 헤모글로빈, 백혈구 수, 혈소판 수, 칼슘, 칼슘 x 인산염 제품, 요소, 혈청 크레아티닌, 총 단백질, 부갑상선 호르몬, 콜레스테롤 , 트리글리세리드 및 페리틴). 환자는 현재 증상에 대해 질문을 받게 됩니다.

   방문 3 - 6(추적 관찰, 6, 12, 18 및 24개월): 환자의 현재 약물이 기록됩니다(특히 다음 병용 약물에 중점을 두어: ACE 억제제, AngII 차단제, 스타틴, 에리트로포이에틴, 베타 -차단제). 당뇨병, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 및 장기간 가역적 허혈 신경학적 결손[PRIND] 포함) 및 말초 동맥 폐색 질환의 발생에 특별한 주의를 기울여 새로 개발된 질병에 대한 질문을 받게 됩니다. 혈압, 맥박수 및 체질량 지수가 기록됩니다. 연구 약물이 계산됩니다. 28주 동안의 새로운 연구 약물 공급이 발행될 것입니다. 부작용에 대한 질문을 받게 됩니다. 환자는 현재 증상에 대해 질문을 받게 됩니다. 실험실 값은 환자의 일상적인 모니터링 과정에서 기록됩니다(간단한 일상 실험실: 헤모글로빈, 백혈구 수, 혈소판 수, 칼슘, 칼슘 x 인산 제품, 요소, 혈청 크레아티닌, 총 단백질).

   방문 7(연구 종료, 30개월): 환자의 현재 투약을 기록할 것입니다(다음 병용 투약에 특히 강조: ACE 억제제, AngII 차단제, 스타틴, 에리스로포이에틴, 베타 차단제). 당뇨병, 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 및 장기간 가역적 허혈 신경학적 결손[PRIND] 포함) 및 말초 동맥 폐색 질환의 발생에 특별한 주의를 기울여 새로 개발된 질병에 대한 질문을 받게 됩니다. 혈압, 맥박수 및 체질량 지수가 기록됩니다. 연구 약물이 계산됩니다. 부작용에 대한 질문을 받게 됩니다. 환자는 현재 증상에 대해 질문을 받게 됩니다. 실험실 값은 환자의 일상적인 모니터링 과정에서 기록됩니다(축약되고 광범위한 일상 실험실: 헤모글로빈, 백혈구 수, 혈소판 수, 칼슘, 칼슘 x 인산염 제품, 요소, 혈청 크레아티닌, 총 단백질, 부갑상선 호르몬, 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 페리틴).

   연구 완료 후 눈가림 해제 후 데이터를 기록하고 평가(기간 약 2개월)하고 출판을 준비합니다.

   프로토콜 준수 확인: 연구 책임자는 연구 기간 동안 6개월 간격으로 모든 센터를 방문하고 연구 프로토콜 관찰을 확인하는 모니터를 고용할 것입니다.

   4.3 연구 약물(시험 준비, 눈가림, 병용 약물):

   암로디핀 10mg은 시험 제제로 사용됩니다. 암로디핀은 유럽 연합 내에서 적응증에 대해 이미 허가된 칼슘 길항제입니다: 본태성 고혈압, 만성 안정형 협심증(노력 시 협심증). 위약을 대조군으로 사용할 것입니다.

   4.3.1 맹검:

   연구 팀의 모든 구성원과 연구 과정에 관련된 모든 인원은 전체 시험 기간 동안 블라인드 조건에서 작업합니다. 연구 책임자와 연구자에게는 봉인된 봉투에 무작위화 코드가 제공됩니다. 위약과 활성 약물은 형태, 색상, 냄새 또는 무게가 다르지 않습니다.

   4.3.2 부작용에 대한 조치 및 눈가림 해제:

   눈가림은 연구의 무결성을 유지하기 위해 필수적입니다. 그러나 투여된 물질에 대한 지식이 필요한 응급 상황이 발생하면 주치의가 맹검을 해제할 수 있습니다. 눈가림이 해제되면 담당 연구 책임자에게 연락해야 합니다. 맹검 해제의 모든 사례는 연구 기록 시트에 기록됩니다. 연구 책임자는 비상 시 전화 핫라인(+ 49-30 8445 2305)을 통해 언제든지 연락할 수 있습니다. 심각한 부작용에 대한 보고는 24시간 이내에 이루어져야 합니다. 심각한 부작용에 대한 이러한 보고서는 연구 책임자(Prof. 닥터메드 M. Tepel 또는 Dr. med. van der Giet, Freie Universität Berlin, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Medizinische Klinik IV, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Tel/Fax: +49-30 8445 2305). 기타 부작용은 주치의가 기록하고 통제 방문 시 기록 및 등록합니다.

   4.3.3 병용 약물:

   환자는 주치의가 연구 과정 전반에 걸쳐 필요하다고 생각하는 모든 약을 복용할 수 있습니다. 예외: 연구 중 칼슘 채널 차단제의 투여는 허용되지 않습니다. 투약은 정기적인 모니터링 방문 시 자세히 기록됩니다.

   5. 목표:

   5.1 기본 매개변수: 기본 매개변수는 생존율입니다.

   5.2 2차 매개변수: 연구 중에 2차 매개변수를 조사하지 않습니다.

   5.3 효능 및 안전성 기록 방법:

   모든 환자는 연구 기간 내내 식이요법과 규칙적인 신체 운동을 유지하도록 권장됩니다.

   모든 환자는 6개월 간격으로 추적 관찰됩니다. 이러한 방문에서 부작용 및 활력 상태의 변화가 기록됩니다.

   처음 투약할 때 모든 환자는 투약 후 2시간 동안 관찰한다.

   5.4 준수: 연구 약물 및 병용 약물은 6개월 간격으로 검사됩니다. 필요한 경우 환자에게 약물 복용의 필요성을 상기시킵니다.

   6. 데이터 관리: 연구에 대한 모든 데이터는 임상 기록 양식에 입력되고 데이터의 중앙 분석을 위해 제출됩니다(연구 책임자). 주치의가 임상 기록 양식 사본 1부를 보관합니다. 연구 책임자는 데이터가 분석되고 통계적으로 평가되도록 합니다. 현재 데이터 보호 규정이 준수됩니다. 데이터는 익명화된 형태로 분석됩니다. 환자는 관련 감독 기관의 요청에 따라 임상 시험의 맥락에서 기록되고 분석되고 제출되는 데이터에 동의해야 합니다. 각 환자는 연구 등록 시 번호가 지정되고 그의 이니셜이 기록됩니다. 환자 번호, 이니셜, 생년월일, 이름 및 이름으로 구성된 환자 식별 목록을 통해 명확한 환자 식별이 가능합니다. 모든 데이터는 10년 동안 보관됩니다.

   6.1 통계 절차:

   이 30개월간의 이중 맹검 위약 대조 연구는 칼슘 길항제의 투여가 정기적인 혈액 투석을 받는 환자의 사망률을 감소시킨다는 것을 보여주기 위한 것입니다.

   테스트할 가설은 다음과 같습니다.

   H0: 사망률은 동일합니다. HA: 사망률이 다릅니다.

   로그 순위 테스트는 가능한 통계적으로 유의미한 차이를 테스트하는 데 사용됩니다(확률 p = 0.05, 양측 테스트).

   중간 분석을 수행하기 위한 것이 아닙니다.

   6.2 사례 수 추정:

   샘플 크기는 2개의 생존 곡선(컴퓨터-프로그램: "n-Query": Log-rank-Test of survival in two groups)을 비교하여 계산됩니다.

   샘플 크기는 알파 = 0.05, 검정력 80%, 그룹당 샘플 크기 163개로 암로디핀과 위약 사이의 14% 차이에 대한 양측 테스트(로그 순위 테스트 또는 생존율 2개)를 기준으로 계산됩니다. 그룹, 고정 시간 동안 추적, 일정한 위험 비율). 예상 사망률: 위약 40% 및 암로디핀 26% .

   30명의 환자가 두 그룹에서 함께 연구에서 제외될 것으로 가정합니다(예: 투석 센터 변경).

   따라서, 356명의 환자(암로디핀 환자 178명 대 위약 환자 178명)를 조사해야 합니다.

   7. 연구 자금 조달:

   연구는 화이자 회사(Karlsruhe)에 의해 재정 및 물질적으로 지원될 것입니다. 회사는 약물/위약을 제공할 것입니다.

   8. 기타:

   8.1 보험 및 책임:

   환자 보험 신청이 Gerling 회사에 제출되었으며 그에 따라 제출될 것입니다.