Quimioterapia y HAART para tratar el linfoma cerebral primario relacionado con el SIDA
Linfoma primario del sistema nervioso central relacionado con el SIDA: un estudio piloto de fase II de dosis altas de metotrexato intravenoso con rescate de rituximab leucovorina y terapia antirretroviral de gran actividad
Este estudio investigará el uso de quimioterapia más terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) en pacientes con linfoma cerebral primario relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Ninguno de los medicamentos utilizados en este estudio es experimental, pero la quimioterapia más HAART no se ha establecido como un tratamiento estándar en pacientes con SIDA. El régimen de quimioterapia utilizado en este estudio (ver a continuación) se eligió porque puede ser menos tóxico para las células inmunitarias llamadas linfocitos T que la mayoría de los tratamientos farmacológicos para el linfoma.
Las personas con SIDA de 18 años o más y que tienen linfoma cerebral primario pueden ser elegibles para este estudio. Los candidatos son evaluados con un historial médico y un examen físico, imágenes por resonancia magnética (IRM), tomografía computarizada (TC) y tomografía por emisión de positrones (PET), estudios del líquido cefalorraquídeo, biopsia cerebral en los sitios del tumor, si es posible, electrocardiograma y análisis de sangre.
Los participantes se someten a seis ciclos de "tratamiento de inducción" de 2 semanas de TARGA más quimioterapia con metotrexato, rituximab y leucovorina, seguidos de dos ciclos de tratamiento de "consolidación" de 4 semanas con TARGA, metotrexato y leucovorina, y luego TARGA solo. Rituximab se administra por vía intravenosa (intravenosa (IV), a través de una vena) el día 1 de cada ciclo. Además, el día 1 se administran líquidos por vía intravenosa para reducir la acidez de la orina y proteger los riñones del metotrexato. El día 2, se infunde metotrexato a través de una vena durante 4 horas. A partir de las 24 horas posteriores al inicio de la infusión de metotrexato, la leucovorina se administra cada 3 a 6 horas (primero por vía intravenosa y luego posiblemente por vía oral) hasta que el fármaco disminuya al nivel objetivo en la sangre. HAART se inicia tan pronto como sea posible. El régimen TARGA específico para cada paciente se determina individualmente. Todos los pacientes son hospitalizados la primera semana de cada ciclo de tratamiento de 2 semanas para el control de seguridad. Además de HAART y quimioterapia, los pacientes se someten a las siguientes pruebas y procedimientos:
- Funcionamiento intelectual: antes de comenzar el tratamiento, se evalúa la capacidad de los pacientes para comprender los conceptos básicos y la coordinación para poder evaluar cómo el linfoma cerebral afecta el pensamiento y la concentración. Una vez que parece haberse resuelto el linfoma, se realizan pruebas más formales e intensivas. Las pruebas intensivas se repiten cada año, y las pruebas intermedias más cortas se realizan aproximadamente cada 6 meses. Además, un especialista monitorea periódicamente la comprensión de los pacientes sobre HAART y la importancia de esta terapia.
- Análisis de sangre: Se extrae sangre todos los días durante las hospitalizaciones para medir los niveles de metotrexato y para evaluar la función renal y hepática y los hemogramas. También se extrae sangre antes de comenzar la terapia, cuando desaparece el linfoma, 6 meses después de completar el tratamiento y cada vez que parece que el linfoma puede haber reaparecido para detectar el virus de Epstein-Barr (EBV), un virus que casi siempre está presente en el SIDA. -Linfoma cerebral primario relacionado.
- Pruebas de diagnóstico por la imagen: los pacientes se someten periódicamente a resonancias magnéticas (MRI) y tomografías por emisión de positrones (PET) para monitorear los efectos del tratamiento sobre el linfoma. Las resonancias magnéticas se realizan después del segundo, cuarto, sexto y octavo tratamiento, luego cada 2 meses tres veces, cada 3 meses seis veces, cada 6 meses cuatro veces y luego cada año durante 5 años, o antes si hay es una preocupación sobre el cerebro. Las tomografías por emisión de positrones se realizan después del primer ciclo, después de que la resonancia magnética sugiere que el linfoma se ha ido, y luego anualmente.
- Punción lumbar (punción raquídea): esta prueba se realiza para buscar VEB en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Bajo anestesia local, se inserta una aguja en el espacio entre los huesos en la parte baja de la espalda donde circula el LCR por debajo de la médula espinal y se recolecta una pequeña cantidad de líquido a través de la aguja. Esta prueba se hace al mismo tiempo que las pruebas de sangre para EBV.
- Exámenes oculares: los ojos de los pacientes se examinan periódicamente porque el linfoma cerebral a veces se puede propagar al ojo y porque algunas personas con linfoma cerebral primario relacionado con el SIDA corren el riesgo de sufrir ciertas infecciones oculares.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes: el linfoma primario del sistema nervioso central (AR-PCNSL) relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es un proceso linfoproliferativo impulsado por el virus de Epstein-Barr (EBV) que generalmente provoca la muerte en unos pocos meses. Esencialmente, todos los casos son tumores inmunoblásticos del grupo de diferenciación 20 (CD20+), y ocurren una vez que el grupo de células de diferenciación 4 (CD4+) ha caído por debajo de 50 células/mm^3. La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) puede resultar en una reconstitución inmunitaria que disminuye el riesgo de AR-PCNSL. Sin embargo, un subconjunto de pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) aún desarrolla ARPCNSL, a menudo porque no saben que están infectados con el VIH o porque no toman HAART. Las opciones de tratamiento para estos pacientes son limitadas. En el entorno sin sida, la quimioterapia se ha convertido en el estándar de atención para el linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) y el deterioro neurocognitivo tardío como consecuencia de la radioterapia puede evitarse mediante tales enfoques. En la era anterior a la HAART, AR-PCNSL generalmente se trataba con radioterapia de todo el cerebro, sin embargo, la muerte debido a linfoma recurrente u otras complicaciones del SIDA ocurrieron antes de las posibles manifestaciones de neurotoxicidad relacionada con la radiación que se presenta tarde. Los enfoques de ahorro de radiación no se han estudiado en AR-PCNSL en la era HAART, donde los avances en la terapia antirretroviral han hecho factible la quimioterapia con intención curativa para la mayoría de los pacientes con infección por VIH.
Objetivos: El objetivo principal de este estudio es estimar la fracción de pacientes con AR-PCNSL que reciben tratamiento experimental que consiste en HAART, combinado con rituximab, metotrexato en dosis altas y leucovorina (R-HD-MTX) que están vivos y sin linfoma recurrente. o problemas cognitivos severos a los dos años. .
Elegibilidad: infectados por el VIH, de 18 años o más, AR-PCSNL que no haya recibido tratamiento anteriormente y poder dar su consentimiento informado o tener un poder notarial duradero que pueda proporcionar el consentimiento informado, perfil de VIH que los haga propensos a responder a HAART. Hay una serie de otros criterios específicos de inclusión y exclusión, en parte para excluir a los pacientes que probablemente no tolerarían la terapia.
Diseño: estudio piloto de fase II que investiga R-HD-MTX administrado con rescate de leucovorina y HAART como tratamiento para AR-PCNSL. La evaluación incluirá la medición cuantitativa de los subconjuntos de linfocitos, la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR) de las cargas virales del VIH y el EBV (incluida la sangre y el líquido cefalorraquídeo en el caso del EBV) para evaluar la respuesta inmunitaria y los efectos antivirales. La evaluación del tumor con resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral y tomografía por emisión de positrones con fluoro-2-desoxi-d-glucosa cerebral (exploraciones FDG-PET) se utilizará para la estadificación y la evaluación de la respuesta. Las pruebas neuropsicológicas longitudinales después de documentar las respuestas completas servirán para evaluar los parámetros neurocognitivos después de la terapia.
una cohorte separada para criterios de valoración secundarios adicionales.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Serología positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (registros anteriores aceptables)
- Diagnóstico del linfoma primario del sistema nervioso central
- Diagnóstico histopatológico confirmado por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
- Si el diagnóstico tisular no es factible por algún motivo, como un riesgo indebido para el paciente de adquirir el diagnóstico tisular, se aceptará lo siguiente como diagnóstico confirmado de linfoma primario del sistema nervioso central relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AR-PCNSL):
- Tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) cerebral positiva con fluro-2-desoxi-d-glucosa y
- Virus de Epstein Barr (EBV) detectado en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
- 18 años o más
- Rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 0-4
- Capacidad para comprender y disposición para dar su consentimiento informado
- Si el paciente no puede entender el consentimiento informado, un poder notarial duradero previamente designado para atención médica o una persona con autoridad legal puede sustituirlo en esta capacidad.
- Asignación de un poder notarial duradero para atención médica si aún no se ha hecho
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Terapia previa para el linfoma del sistema nervioso central (SNC)
- Los esteroides no son una exclusión
- Evidencia de linfoma fuera del sistema nervioso central
- La afectación ocular no excluirá
- El VIH resistente a múltiples fármacos no es susceptible de supresión a largo plazo en base a uno o ambos:
- Antecedentes clínicos de mala adherencia a múltiples medicamentos antirretrovirales considerados suficientes para hacer inalcanzable el control efectivo del VIH;
- Análisis mutacional del VIH (genotipado y/o fenotipado) que revela un alto nivel de resistencia a más de una clase de medicamentos contra el VIH, de modo que no se puede diseñar un régimen combinado compuesto por agentes de al menos dos clases de medicamentos para suprimir el VIH a largo plazo .
- Negativa a adherirse a la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA)
- Neoplasia maligna concurrente que no sea sarcoma de Kaposi, cáncer de piel de células escamosas o de células basales resecable, o cáncer anal T1 susceptible de resección quirúrgica.
- Insuficiencia cardíaca, clase IV según los criterios de la New York Heart Association
- Enfermedad hepática crónica, Child-Pugh clase B o C
El embarazo
- Negativa a practicar la anticoncepción durante la quimioterapia.
- Cualquier condición o conjunto de circunstancias que el investigador principal o el presidente del protocolo interpreten como que crean un riesgo indebido para el paciente al participar en este estudio o que harían poco probable que el paciente cumpliera con el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento con rituximab, dosis altas de metotrexato y leucovorina
Se administrarán ciclos de tratamiento de inducción con rituximab, metotrexato a dosis altas y leucovorina cada 2 semanas durante 6 ciclos.
Se administrarán dos ciclos adicionales de consolidación de dosis altas de metotrexato sin rituximab a las 4 semanas y 8 semanas después de completar la terapia combinada.
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Se administrarán 6000 mg/m^2 por infusión intravenosa durante 4 horas después de confirmar que el pH de la orina del paciente receptor está dentro del rango mayor o igual a 7 a menor o igual a 8, y la producción de orina es mayor o igual a 100 ml/hora.
Otros nombres:
375 mg/m^2 por vía intravenosa (IV) el día 1 de cada ciclo antes de la administración de dosis altas de metotrexato
Otros nombres:
Las dosis de leucovorina cálcica se administrarán por vía oral o por infusión intravenosa (IV) corta durante 15 minutos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes vivos a los 2 años sin linfoma cerebral recurrente o defectos neurocognitivos graves
Periodo de tiempo: 2 años
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Linfoma recurrente según lo define el Grupo Colaborativo Internacional de Linfoma del Sistema Nervioso Central Primario (SNC) para la evaluación de la respuesta del linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo usando fluorodesoxiglucosa F 18 (18FDG-PET).
Los problemas cognitivos graves se definen como la incapacidad para realizar actividades normales con mínima dificultad y que no requieren atención de enfermería u hospitalización debido a un deterioro neurológico.
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2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos graves y no graves
Periodo de tiempo: Fecha de consentimiento del tratamiento firmado hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 142 meses y 11 días.
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Aquí está el recuento de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v3.0).
Un evento adverso no grave es cualquier evento médico adverso.
Un evento adverso grave es un evento adverso o una sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con el medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para realizar las funciones normales de la vida, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en peligro al paciente. o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados mencionados anteriormente.
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Fecha de consentimiento del tratamiento firmado hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 142 meses y 11 días.
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Número de participantes con respuesta al tratamiento después de la inducción con dosis altas de rituximab y metotrexato (R-HD-MTX)
Periodo de tiempo: Al final de 6 ciclos o 12 semanas de tratamiento
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La respuesta se evaluó mediante los Criterios del Taller Internacional para el Linfoma No Hodgkin.
La respuesta completa es la desaparición de todas las lesiones realzadas en las imágenes de resonancia magnética del cerebro.
La respuesta parcial es una reducción del aumento del volumen del tumor en más del 50 % durante al menos 4 semanas.
La enfermedad progresiva es un aumento del volumen del tumor de más del 25% o la aparición de nuevas lesiones.
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Al final de 6 ciclos o 12 semanas de tratamiento
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Porcentaje estimado de participantes Supervivencia general
Periodo de tiempo: Tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte o la última fecha conocida con vida, aproximadamente 60 meses
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Participantes que se estima que están vivos o que se sabe que están vivos por última vez después del tratamiento con rituximab, metotrexato de dosis alta y leucovorina.
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Tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte o la última fecha conocida con vida, aproximadamente 60 meses
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Puntuación mediana del miniexamen del estado mental (MMSE) en participantes sobrevivientes después del tratamiento con rituximab, dosis altas de metotrexato y leucovorina (R-HD-MTX)
Periodo de tiempo: hasta 2,5 años
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El MMSE se puntúa sobre un máximo de 30 puntos.
Una puntuación de >25 se considera normal, con puntuaciones
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hasta 2,5 años
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Cambio desde el inicio en el recuento de células T del grupo de diferenciación 4 (CD4) hasta 2,5 años
Periodo de tiempo: Línea de base y hasta 2,5 años
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Un aumento de células CD4 está determinado por el número de linfocitos T CD4+/µL de sangre periférica.
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Línea de base y hasta 2,5 años
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Levine AM. AIDS-related malignancies: the emerging epidemic. J Natl Cancer Inst. 1993 Sep 1;85(17):1382-97. doi: 10.1093/jnci/85.17.1382.
- Goplen AK, Dunlop O, Liestol K, Lingjaerde OC, Bruun JN, Maehlen J. The impact of primary central nervous system lymphoma in AIDS patients: a population-based autopsy study from Oslo. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1997 Apr 1;14(4):351-4. doi: 10.1097/00042560-199704010-00007.
- von Gunten CF, Von Roenn JH. Clinical aspects of human immunodeficiency virus-related lymphoma. Curr Opin Oncol. 1992 Oct;4(5):894-9. doi: 10.1097/00001622-199210000-00012.
- Kranick SM, Goncalves PH, Stetler-Stevenson M, Aleman K, Polizzotto MN, Little RF, Yarchoan R, Uldrick TS. Paradoxical central nervous system immune reconstitution syndrome in acquired immunodeficiency syndrome-related primary central nervous system lymphoma. Haematologica. 2015 Jan;100(1):e21-4. doi: 10.3324/haematol.2014.114736. Epub 2014 Oct 10. No abstract available.
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- 060051
- 06-C-0051
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