Ácido tetra-o-metil nordihidroguaiarético en el tratamiento de pacientes con glioma de alto grado recurrente
Estudio de fase I/II de infusión intravenosa de ácido tetra-o-metilnordihidroguaiarético (EM-1421) en sujetos con glioma de alto grado recurrente
FUNDAMENTO: Los medicamentos que se usan en la quimioterapia, como el ácido tetra-O-metil nordihidroguaiarético (EM-1421), funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas o evitando que se dividan.
PROPÓSITO: Este ensayo de fase I/II está estudiando los efectos secundarios y la mejor dosis de EM-1421 y para ver qué tan bien funciona en el tratamiento de pacientes con glioma de alto grado recurrente.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de ácido tetra-O-metil nordihidroguaiarético (EM-1421) en pacientes con glioma de alto grado recurrente. (Fase I)
- Determinar la tasa de respuesta en pacientes tratados con EM-1421 administrado en el MTD. (Fase II)
Secundario
- Describir la farmacocinética de EM-1421 en estos pacientes. (Fase I)
- Determinar los efectos de los anticonvulsivos inductores de enzimas hepáticas en el perfil farmacocinético de EM-1421 en estos pacientes. (Fase I)
- Determinar la toxicidad de este fármaco en estos pacientes. (Fase I)
- Valorar la tolerabilidad de este fármaco en estos pacientes. (Fase I)
- Evaluar la actividad antitumoral de este fármaco, en términos de supervivencia global. (Fase I)
- Evaluar la supervivencia global de estos pacientes. (Fase II)
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de EM-1421 administrado en el MTD en estos pacientes. (Fase II)
ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico de fase I de aumento de dosis seguido de un estudio abierto de fase II. Los pacientes se estratifican según el uso de anticonvulsivos inductores del citocromo P450 (uso de fármacos anticonvulsivos que inducen las enzimas metabólicas hepáticas frente al uso de fármacos anticonvulsivos que provocan una inducción moderada o nula de las enzimas metabólicas hepáticas o ningún uso de fármacos anticonvulsivos).
- Fase I: los pacientes reciben ácido tetra-O-metilnordihidroguaiarético (EM-1421) IV los días 1-5. El tratamiento se repite cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Cohortes de 3 a 6 pacientes reciben dosis crecientes de EM-1421 hasta que se determina la dosis máxima tolerada (MTD). La MTD se define como la dosis anterior a la que 2 de 3 o 3 de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis.
- Fase II: Los pacientes reciben EM-1421 como en la fase I en el MTD. Se extrae sangre los días 1 y 5 de los cursos 1 y 2 de tratamiento para estudios farmacocinéticos.
Después de completar la terapia del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 2 meses.
ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 50 pacientes para este estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294-3410
- UAB Comprehensive Cancer Center
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612-9497
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute at University of South Florida
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
- Josephine Ford Cancer Center at Henry Ford Hospital
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27157-1096
- Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104-4283
- Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:
Glioma maligno confirmado histológicamente, incluido cualquiera de los siguientes subtipos:
- Astrocitoma anaplásico
- Oligodendroglioma anaplásico
- Glioblastoma multiforme
Enfermedad progresiva o recurrente después de radioterapia con o sin quimioterapia
- Los pacientes con un glioma de bajo grado previo que haya progresado a un glioma de alto grado confirmado por biopsia después de la radioterapia con o sin quimioterapia son elegibles
- Enfermedad medible realzada con contraste por resonancia magnética o tomografía computarizada
CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:
- Estado de rendimiento de Karnofsky 60-100%
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL
- Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
- Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
- Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
- Transaminasas ≤ 4 veces el límite superior de lo normal
- Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/índice internacional normalizado (INR) normal
- No embarazada ni amamantando
- prueba de embarazo negativa
- Los pacientes fértiles deben usar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
- Puntuación del Mini Examen del Estado Mental ≥ 15
- Ninguna infección concurrente grave o enfermedad médica que pueda afectar la capacidad de recibir el tratamiento del estudio de manera segura.
- Ningún otro tumor maligno previo o concurrente en los últimos 5 años, excepto el carcinoma in situ o el carcinoma de células basales de la piel tratados curativamente.
- Sin sensibilidad conocida a ninguno de los componentes del medicamento del estudio (es decir, polietilenglicol [PEG 300] y 2-hidroxipropil β-ciclodextrina)
TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:
- Ver Características de la enfermedad
- Recuperado de una terapia previa
- Al menos 3 meses desde la radioterapia anterior
- Al menos 3 semanas desde la quimioterapia previa (6 semanas para nitrosoureas)
- Al menos 2 semanas desde la anterior terapia no citotóxica aprobada por la Administración Federal de Medicamentos (FDA) (p. ej., celecoxib o talidomida)
- Al menos 3 semanas desde la investigación previa de agentes no citotóxicos
Al menos 10 días desde la toma previa de medicamentos anticonvulsivos que inducen enzimas metabólicas hepáticas, incluidos cualquiera de los siguientes:
- Fenitoína
- carbamazepina
- fenobarbital
- Primidona
- Oxcarbazepina
- etosuximida
Ninguna otra terapia concurrente para este tumor, incluida la quimioterapia sistémica o la radioterapia
- Se permiten esteroides concurrentes
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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COMPARADOR_ACTIVO: Con anticonvulsivos inductores de enzimas (+EIASD)
los sujetos en el brazo de tratamiento +EIASD estaban tomando uno de estos medicamentos anticonvulsivos: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona y oxcarbazepina. Los sujetos tomarán terameprocol durante 5 días consecutivos cada mes por IV. La dosis inicial es de 750 mg/día. El aumento de dosis es 750, 1100, 1700, 2200, 3000, 4000, 5300, 7000 y 9300. SIN aumento de la dosis intrasujeto. Los datos de PK (estudio farmacológico) se recopilarán el día uno de la infusión del ciclo uno |
el terameprocol se administrará IV 5 días consecutivos cada 28 días.
Dosis inicial 750mg/día.
Cohortes de 3pts.
Una tasa objetivo de toxicidad limitante de dosis (DLT) inferior o igual al 33 %.
Niveles de dosis: 750, 1100, 1700, 2200, 3000, 4000, 5300, 7000, 9300 mg.
Otros nombres:
Todos los pts en ambos brazos tendrán pks, colecciones de sangre.
Se extraerán 5 ml de sangre el día 1 del ciclo 1, el día 5 del ciclo 1, el día 1 del ciclo 2 y el día 5 del ciclo 2.
Se extraerá un total de 10 muestras en cada uno de estos puntos de tiempo.
1 hora antes de la infusión, 15 minutos, 1 hora, 1,15, 1,5, 2, 3,4,6 y 24 horas después de la infusión.
Otros nombres:
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COMPARADOR_ACTIVO: Con anticonvulsivos no inductores de enzimas (-EIASD)
Los sujetos del grupo -EIASD no estaban siendo tratados con medicamentos anticonvulsivos o estaban tomando medicamentos que no inducían significativamente las enzimas hepáticas, como gabapentina, lamotrigina, ácido valproico, levetiracetam, tiagabina, topiramato, zonisamida y felbamato. Los sujetos tomarán terameprocol durante 5 días consecutivos cada mes por IV. La dosis inicial es de 750 mg/día. El aumento de dosis es 750, 1100, 1700, 2200, 3000, 4000, 5300, 7000 y 9300. SIN aumento de la dosis intrasujeto. Los datos de PK (estudio farmacológico) se recopilarán el día uno de la infusión del ciclo uno |
el terameprocol se administrará IV 5 días consecutivos cada 28 días.
Dosis inicial 750mg/día.
Cohortes de 3pts.
Una tasa objetivo de toxicidad limitante de dosis (DLT) inferior o igual al 33 %.
Niveles de dosis: 750, 1100, 1700, 2200, 3000, 4000, 5300, 7000, 9300 mg.
Otros nombres:
Todos los pts en ambos brazos tendrán pks, colecciones de sangre.
Se extraerán 5 ml de sangre el día 1 del ciclo 1, el día 5 del ciclo 1, el día 1 del ciclo 2 y el día 5 del ciclo 2.
Se extraerá un total de 10 muestras en cada uno de estos puntos de tiempo.
1 hora antes de la infusión, 15 minutos, 1 hora, 1,15, 1,5, 2, 3,4,6 y 24 horas después de la infusión.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (Fase I)
Periodo de tiempo: primeros 30 días de tratamiento
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Con la formulación de PEG, los pacientes con y sin fármacos anticonvulsivos inductores de enzimas (EIASD) se trataron con dosis de 750, 1100, 1700, 2200 mg/día durante cinco días = 28 pts Con la formulación libre de PEG, los pacientes con y sin EIASD) se trataron con 1700 y 2200 mg/día X 5 días = 8pgs
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primeros 30 días de tratamiento
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Dosis máxima tolerada (Fase I) - Toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Primeros 30 días
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Limitación de dosis Toxicidad definida como: Eventos relacionados con el tratamiento; recuento absoluto de neutrófilos </=500 /mm3; recuento de plaquetas </=25.000/mm3; neutropenia febril; cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o 4; cualquier retraso en el inicio del curso subsiguiente de tratamiento durante >14 días debido a una recuperación incompleta del tratamiento
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Primeros 30 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Farmacocinética - Depuración corporal total
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1- Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs. y Ciclo 1 Día 5 Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs.
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efecto de los fármacos inductores de enzimas hepáticas sobre las farmacocinéticas Ciclo 1 Día 1 de tratamiento: Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs. Ciclo Día 5 de tratamiento: Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs. |
Ciclo 1 Día 1- Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs. y Ciclo 1 Día 5 Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs.
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Farmacocinética: distribución del volumen aparente en estado estacionario
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1- Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs. y Ciclo 1 Día 5 Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs.
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efecto de los fármacos inductores de enzimas hepáticas sobre las farmacocinéticas Ciclo 1 Día 1 de tratamiento: Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs. Ciclo Día 5 de tratamiento: Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs. |
Ciclo 1 Día 1- Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs. y Ciclo 1 Día 5 Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs.
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Farmacocinética: vida media de la fase terminal
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1- Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs. y Ciclo 1 Día 5 Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs.
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efecto de los fármacos inductores de enzimas hepáticas sobre las farmacocinéticas
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Ciclo 1 Día 1- Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs. y Ciclo 1 Día 5 Predosis: 1 hora (hr) antes, 15 minutos (min) antes; posdosis: 1 h 15 min; 1.5hr, 2, 3,4, 6, 24 hrs.
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Eficacia - Mejor respuesta general
Periodo de tiempo: Alrededor de 2 años
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Criterios de respuesta: Respuesta completa (RC): desaparición completa de todo el tumor, sin esteroides, neuroexamen estable o mejorando durante un mínimo de 4 semanas; Respuesta parcial (RP): reducción superior al 50 % en el tamaño del tumor, resonancia magnética/TC bidimensional, esteroides estables, neurología estable o en mejora durante un mínimo de 4 semanas; Enfermedad progresiva (PD): anomalías neurológicas progresivas no explicadas por causas no relacionadas con la progresión del tumor, o aumento del 25 % en el tamaño del tumor por resonancia magnética/tomografía computarizada, o si aparece una nueva lesión; Enfermedad estable (SD): paciente cuyo estado clínico y las mediciones de MRI/CT no cumplen los criterios de CR, PR o PD.
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Alrededor de 2 años
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Supervivencia
Periodo de tiempo: tiempo hasta la muerte - hasta 12 meses
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Supervivencia medida desde el primer día de tratamiento hasta la fecha de la muerte
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tiempo hasta la muerte - hasta 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- NABTT-0503 CDR0000515952
- U01CA062475 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- NABTT-0503
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