Ácido Tetra-O-Metil Nordihidroguaiarético no Tratamento de Pacientes com Glioma de Alto Grau Recorrente
Estudo de Fase I/II de Infusão Intravenosa de Ácido Tetra-o-Metil Nordihidroguaiarético (EM-1421) em Indivíduos com Glioma de Alto Grau Recorrente
JUSTIFICATIVA: As drogas usadas na quimioterapia, como o ácido tetra-O-metil nordihidroguaiarético (EM-1421), funcionam de maneiras diferentes para interromper o crescimento das células tumorais, seja matando as células ou impedindo-as de se dividir.
OBJETIVO: Este estudo de fase I/II está estudando os efeitos colaterais e a melhor dose de EM-1421 e para ver como ele funciona no tratamento de pacientes com glioma recorrente de alto grau.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
OBJETIVOS:
primário
- Determinar a dose máxima tolerada (MTD) de ácido tetra-O-metil nordihidroguaiarético (EM-1421) em pacientes com glioma recorrente de alto grau. (Fase I)
- Determine a taxa de resposta em pacientes tratados com EM-1421 administrado no MTD. (Fase II)
Secundário
- Descreva a farmacocinética do EM-1421 nesses pacientes. (Fase I)
- Determinar os efeitos dos anticonvulsivantes indutores de enzimas hepáticas no perfil farmacocinético do EM-1421 nesses pacientes. (Fase I)
- Determine a toxicidade dessa droga nesses pacientes. (Fase I)
- Avalie a tolerabilidade dessa droga nesses pacientes. (Fase I)
- Avalie a atividade antitumoral desta droga, em termos de sobrevida global. (Fase I)
- Avalie a sobrevida global desses pacientes. (Fase II)
- Avalie a segurança e a tolerabilidade do EM-1421 administrado no MTD nesses pacientes. (Fase II)
ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico, de fase I, de escalonamento de dose, seguido por um estudo aberto de fase II. Os pacientes são estratificados de acordo com o uso de anticonvulsivantes indutores do citocromo P450 (uso de medicamentos anticonvulsivantes que induzem enzimas metabólicas hepáticas versus uso de medicamentos anticonvulsivantes que causam modesta ou nenhuma indução de enzimas metabólicas hepáticas ou nenhum uso de medicamentos anticonvulsivantes).
- Fase I: Os pacientes recebem ácido tetra-O-metil nordihidroguaiarético (EM-1421) IV nos dias 1-5. O tratamento é repetido a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de EM-1421 até que a dose máxima tolerada (MTD) seja determinada. O MTD é definido como a dose anterior àquela em que 2 de 3 ou 3 de 6 pacientes apresentam toxicidade limitante da dose.
- Fase II: Os pacientes recebem EM-1421 como na fase I no MTD. O sangue é coletado nos dias 1 e 5 dos cursos 1 e 2 do tratamento para estudos farmacocinéticos.
Após a conclusão da terapia do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 2 meses.
RECURSO PROJETADO: Um total de 50 pacientes será acumulado para este estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294-3410
- UAB Comprehensive Cancer Center
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612-9497
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute at University of South Florida
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
- Josephine Ford Cancer Center at Henry Ford Hospital
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27157-1096
- Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104-4283
- Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:
Glioma maligno confirmado histologicamente, incluindo qualquer um dos seguintes subtipos:
- Astrocitoma anaplásico
- Oligodendroglioma anaplásico
- Glioblastoma multiforme
Doença progressiva ou recorrente após radioterapia com ou sem quimioterapia
- Pacientes com glioma de baixo grau anterior que progrediu para glioma de alto grau confirmado por biópsia após radioterapia com ou sem quimioterapia são elegíveis
- Doença mensurável com aumento de contraste por ressonância magnética ou tomografia computadorizada
CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:
- Estado de desempenho de Karnofsky 60-100%
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm³
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL
- Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³
- Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
- Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
- Transaminases ≤ 4 vezes o limite superior do normal
- Tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT)/razão normalizada internacional (INR) normal
- Não está grávida ou amamentando
- teste de gravidez negativo
- Pacientes férteis devem usar contracepção de barreira eficaz durante e por 2 meses após a conclusão do tratamento do estudo
- Pontuação do Mini Exame do Estado Mental ≥ 15
- Nenhuma infecção concomitante grave ou doença médica que prejudique a capacidade de receber com segurança o tratamento do estudo
- Nenhuma outra malignidade prévia ou concomitante nos últimos 5 anos, exceto carcinoma in situ tratado curativamente ou carcinoma basocelular da pele
- Nenhuma sensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes da medicação do estudo (ou seja, polietileno glicol [PEG 300] e 2-hidroxipropil β-ciclodextrina)
TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:
- Consulte as características da doença
- Recuperado da terapia anterior
- Pelo menos 3 meses desde a radioterapia anterior
- Pelo menos 3 semanas desde a quimioterapia anterior (6 semanas para nitrosouréias)
- Pelo menos 2 semanas desde a terapia não citotóxica aprovada pela Federal Drug Administration (FDA) (por exemplo, celecoxib ou talidomida)
- Pelo menos 3 semanas desde a investigação anterior de agentes não citotóxicos
Pelo menos 10 dias desde o uso de medicamentos anticonvulsivantes anteriores que induzem enzimas metabólicas hepáticas, incluindo qualquer um dos seguintes:
- fenitoína
- carbamazepina
- fenobarbital
- Primidona
- oxcarbazepina
- Etossuximida
Nenhuma outra terapia concomitante para este tumor, incluindo quimioterapia sistêmica ou radioterapia
- Esteroides simultâneos permitidos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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ACTIVE_COMPARATOR: Com anticonvulsivantes indutores de enzimas (+EIASD)
indivíduos no braço de tratamento +EIASD estavam tomando um destes medicamentos anticonvulsivantes: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona e oxcarbazepina. Os indivíduos tomarão terameprocol por 5 dias consecutivos a cada mês por IV. A dose inicial é de 750mg/dia. O aumento da dose é 750, 1100, 1700, 2200, 3000, 4000, 5300, 7000 e 9300. SEM escalonamento de dose intrasujeito. Os dados PK (estudo farmacológico) serão coletados no primeiro dia da infusão do ciclo um |
terameprocol será administrado IV 5 dias consecutivos a cada 28 dias.
Dose inicial 750mg/dia.
Coortes de 3pts.
Uma taxa alvo de Dose Limiting Toxicity (DLT) inferior ou igual a 33%.
Níveis de dosagem: 750, 1100, 1700, 2200, 3000, 4000, 5300, 7000, 9300 mg.
Outros nomes:
Todos os pts em ambos os braços terão pks, coletas de sangue.
Serão colhidos 5 ml de sangue no Ciclo 1 dia 1, Ciclo 1 dia 5, Ciclo 2 dia 1 e Ciclo 2 dia 5.
Um total de 10 amostras serão coletadas em cada um desses pontos de tempo.
1h pré-infusão, 15 min, 1h, 1,15, 1,5, 2, 3,4,6 e 24h após a infusão.
Outros nomes:
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ACTIVE_COMPARATOR: Com medicamentos anticonvulsivantes não indutores de enzimas (-EIASD)
Os indivíduos no grupo -EIASD não estavam sendo tratados com medicamentos anticonvulsivantes ou estavam tomando medicamentos que não induziam significativamente as enzimas hepáticas, como gabapentina, lamotrigina, ácido valpróico, levetiracetam, tiagabina, topiramato, zonisamida e felbamato. Os indivíduos tomarão terameprocol por 5 dias consecutivos a cada mês por IV. A dose inicial é de 750mg/dia. O aumento da dose é 750, 1100, 1700, 2200, 3000, 4000, 5300, 7000 e 9300. SEM escalonamento de dose intrasujeito. Os dados PK (estudo farmacológico) serão coletados no primeiro dia da infusão do ciclo um |
terameprocol será administrado IV 5 dias consecutivos a cada 28 dias.
Dose inicial 750mg/dia.
Coortes de 3pts.
Uma taxa alvo de Dose Limiting Toxicity (DLT) inferior ou igual a 33%.
Níveis de dosagem: 750, 1100, 1700, 2200, 3000, 4000, 5300, 7000, 9300 mg.
Outros nomes:
Todos os pts em ambos os braços terão pks, coletas de sangue.
Serão colhidos 5 ml de sangue no Ciclo 1 dia 1, Ciclo 1 dia 5, Ciclo 2 dia 1 e Ciclo 2 dia 5.
Um total de 10 amostras serão coletadas em cada um desses pontos de tempo.
1h pré-infusão, 15 min, 1h, 1,15, 1,5, 2, 3,4,6 e 24h após a infusão.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose Máxima Tolerada (Fase I)
Prazo: primeiros 30 dias de tratamento
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Usando a formulação de PEG, pts com e sem drogas anticonvulsivantes indutoras de enzimas (EIASD) foram tratados com doses de 750, 1100, 1700, 2200 mg/dia por cinco dias = 28 pts. e 2200 mg/dia X 5 dias = 8pgs
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primeiros 30 dias de tratamento
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Dose Máxima Tolerada (Fase I) - Toxicidade Limitante de Dose (DLT)
Prazo: Primeiros 30 dias
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Limitação da dose Toxicidade definida como: Eventos relacionados ao tratamento; contagem absoluta de neutrófilos </=500 /mm3; contagem de plaquetas </=25.000/mm3; neutropenia febril; qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4; qualquer atraso no início do tratamento subsequente por > 14 dias devido à recuperação incompleta do tratamento
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Primeiros 30 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Farmacocinética - Depuração Total do Corpo
Prazo: Ciclo 1 Dia 1- Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas. e Ciclo 1 Dia 5 Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas.
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efeito de drogas indutoras de enzimas hepáticas em PKs Ciclo 1 Dia 1 de tratamento: Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas. Ciclo Dia 5 de tratamento: Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas. |
Ciclo 1 Dia 1- Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas. e Ciclo 1 Dia 5 Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas.
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Farmacocinética - Distribuição de Volume Aparente em Estado Estacionário
Prazo: Ciclo 1 Dia 1- Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas. e Ciclo 1 Dia 5 Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas.
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efeito de drogas indutoras de enzimas hepáticas em PKs Ciclo 1 Dia 1 de tratamento: Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas. Ciclo Dia 5 de tratamento: Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas. |
Ciclo 1 Dia 1- Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas. e Ciclo 1 Dia 5 Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas.
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Farmacocinética - Meia-vida da Fase Terminal
Prazo: Ciclo 1 Dia 1- Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas. e Ciclo 1 Dia 5 Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas.
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efeito de drogas indutoras de enzimas hepáticas em PKs
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Ciclo 1 Dia 1- Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas. e Ciclo 1 Dia 5 Pré-dose: 1 hora(h) antes, 15 minutos(min) antes; pós-dose: 1h15min; 1,5 horas, 2, 3,4, 6, 24 horas.
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Eficácia - Melhor resposta geral
Prazo: Cerca de 2 anos
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Critérios de resposta: Resposta completa (CR): desaparecimento completo de todos os tumores, sem todos os esteróides, exame neurológico estável ou melhorando por no mínimo 4 semanas; Resposta Parcial (PR): Maior que 50% de redução no tamanho do tumor, RM/TC bidimensional, esteróides estáveis, neuroestável ou melhorando por no mínimo 4 semanas; Doença Progressiva (DP): Anormalidades neurológicas progressivas não explicadas por causas não relacionadas à progressão do tumor, ou aumento de 25% no tamanho do tumor por ressonância magnética/TC, ou se surgir nova lesão; Doença Estável (SD): paciente cujo estado clínico e medidas de RM/TC não atendem aos critérios para RC, RP ou DP.
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Cerca de 2 anos
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Sobrevivência
Prazo: tempo até a morte - até 12 meses
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Sobrevida medida desde o primeiro dia de tratamento até a data da morte
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tempo até a morte - até 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NABTT-0503 CDR0000515952
- U01CA062475 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- NABTT-0503
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