Estudio de seguridad/biomarcadores de CNTO 95 y Avastin en tumores sólidos (CNTO95/Avastin)
Un estudio de biomarcadores/fase I de bevacizumab en combinación con CNTO 95 en pacientes con tumores sólidos refractarios
Descripción general del estudio
Descripción detallada
La orientación de las vías moleculares del crecimiento tumoral se ha convertido recientemente en un objetivo importante de los tratamientos contra el cáncer. La vía VEGF ha demostrado una actividad mitogénica significativa para las células endoteliales arteriales, venosas y linfáticas, la inducción de permeabilidad vascular para la remodelación extracelular y actividad como factor de crecimiento de células endoteliales. El ensayo de fase III del anticuerpo monoclonal anti-VEGF bevacizumab versus placebo en combinación con quimioterapia para el cáncer colorrectal metastásico demostró la prueba de principio de que el objetivo de la vía del VEGF es una terapia contra el cáncer. En este ensayo, la adición de bevacizumab a la quimioterapia mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general de estos sujetos (11). Desde este ensayo, se ha demostrado que la adición de bevacizumab a la quimioterapia es beneficiosa en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y pacientes con cáncer de mama metastásico (9, 12).
Se ha demostrado que las integrinas son componentes esenciales de la angiogénesis. Una de las integrinas mejor caracterizadas en la angiogénesis inducida por tumores es αvβ3. La angiogénesis aumenta drásticamente la expresión de la integrina αvβ3 en las células endoteliales (13). La integrina αvβ3 se ha relacionado con la migración e invasión celular (14) y la supervivencia celular (15). La inhibición de αvβ3 da como resultado la apoptosis de las células endoteliales (16) y la inhibición de la formación de redes microvasculares (17). Las vías de señalización activadas por αvβ3 y VEGF actúan sinérgicamente en la formación de redes microvasculares (17). Tanto αvβ3 como VEGF activan las cascadas Src, Ras, PI3K y Erk (18). CNTO 95 es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado que bloquea la integrina αvβ3 con alta afinidad.
La combinación de diferentes terapias dirigidas tiene el potencial de proporcionar una inhibición más completa de la angiogénesis. Nuestra hipótesis es que la combinación de CNTO 95 y bevacizumab será una estrategia anti-angiogénesis segura y potencialmente eficaz para el tratamiento de tumores sólidos en adultos. Esta combinación puede tener utilidad directamente o puede resultar útil cuando se combina posteriormente con otros agentes antiangiogénicos o regímenes de quimioterapia estándar. También planteamos la hipótesis de que nuestro ensayo clínico de angiogénesis de heridas dérmicas ayudará a cuantificar y caracterizar la contribución antiangiogénica de cada agente en esta combinación.
Bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo monoclonal humanizado contra VEGF. Se sabe que VEGF desempeña un papel fundamental en la angiogénesis tumoral y es un importante estímulo mitógeno para las células endoteliales arteriales, venosas y linfáticas. Se ha demostrado que la adición de bevacizumab a la quimioterapia aumenta la tasa de respuesta general, la duración de la respuesta y la supervivencia de los pacientes con cáncer de colon metastásico (4) y es beneficiosa en primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de mama metastásico [1, 2] , y cáncer colorrectal metastásico de segunda línea (7). VEGF señala a través de la fosfotidilinositol 3-quinasa (PI3K) y Akt, así como a través de la quinasa regulada extracelular (ERK 1/2), una proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). Las múltiples acciones biológicas de VEGF pueden estar mediadas por diferentes vías. Erikkson demostró que la hiperpermeabilidad inducida por VEGF dependía en gran medida de la activación de la vía AKT, mientras que el efecto angiogénico no se vio afectado en gran medida por el bloqueo de esta vía y probablemente dependía de la activación de ERK [3].
CNTO 95 es una inmunoglobulina G (IgG) mAb completamente humana del isotipo gamma y cadena ligera kappa que ha demostrado tener propiedades antiangiogénicas y antitumorales. Los resultados de los estudios in vitro demuestran que CNTO 95 es un anticuerpo anti-integrina αv que se une y bloquea la integrina ανβ3 con gran afinidad. También se ha demostrado que CNTO 95 se une a las integrinas ανβ1, ανβ5 y ανβ6. No se ha observado reactividad cruzada de CNTO 95 con la glicoproteína IIb/IIIa, ανβ1 o plaquetas. Al unirse y bloquear las integrinas ανβ3 y ανβ5, CNTO 95 puede inhibir la adhesión celular, la migración, la proliferación y la invasión de células tumorales y endoteliales in vitro. Se sabe que CNTO 95 se une a otras integrinas αν. Sin embargo, se desconocen las implicaciones clínicas de la unión a estas integrinas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Duke University Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumor sólido avanzado refractario a la terapia estándar o para quien no existe una terapia estándar. La enfermedad debe ser medible por los criterios RECIST.
- Edad ≥ 18 años.
- Estado funcional de Karnofsky ≥ 70%.
- Esperanza de vida de al menos 3 meses.
Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:
Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/μl Plaquetas ≥ 100.000/μl Bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior normal (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X ULN, ≤ 5 X ULN si hay metástasis hepáticas Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min/m2 para pacientes con niveles de creatinina (por ecuación de Cockroft-Gault u orina de 24 horas) Hemoglobina > 9 g/dL Se permite continuar con los productos de eritropoyetina. La hemoglobina debe permanecer estable por encima de 9 g/dL durante al menos 2 semanas sin transfusión de sangre para mantener el nivel de hemoglobina.
Calcio (corregido por albúmina) > 8,7 mg/dL
- Se desconoce el efecto de los fármacos en investigación sobre el feto humano en desarrollo, pero es probable que estos fármacos sean tóxicos para el embrión y el feto. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante y al IP del estudio de inmediato. Los sujetos que están embarazadas y/o en período de lactancia están excluidos de este estudio.
- Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Sujetos que hayan recibido radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica o quimioterapia para el cáncer en los 28 días anteriores al día 1 del tratamiento del estudio. Los sujetos no deben haber tenido una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento del estudio o procedimientos quirúrgicos menores dentro de los 7 días anteriores al día 1 de tratamiento del estudio.
- Sujetos que hayan recibido cualquier otro agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al día 1 del estudio.
- Sujetos con metástasis del SNC conocidas, cáncer de pulmón de células no pequeñas de ubicación central (independientemente del subtipo histológico), cáncer de pulmón de células no pequeñas de histología escamosa y/o antecedentes de hemoptisis (> ½ cucharadita de BRB).
- Hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg). Se permite el inicio de antihipertensivos siempre que se documente un control adecuado 3 veces durante al menos 1 semana antes de comenzar el tratamiento.
- Enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico, disección aórtica)
- Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía. Los sujetos con anticoagulación terapéutica pueden inscribirse siempre que hayan permanecido clínicamente estables con la anticoagulación durante al menos 2 semanas.
- Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 1 del tratamiento del estudio (56 días para hepatectomía, toracotomía abierta, neurocirugía mayor) o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
- Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluidos los procedimientos relacionados con el estudio o la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al inicio esperado del tratamiento.
- Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
- Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
- Proteinuria en la selección demostrada por una proporción de proteína en orina: creatinina (UPC) ≥ 1.0 o recolección de 24 horas > 1 g/24 horas en la selección
- Cualquier antecedente de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
- Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA)
- Historial de infarto de miocardio, angina inestable, colocación de stents cardíacos u otros vasculares, angioplastia o cirugía dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del tratamiento del estudio
- Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1 del tratamiento del estudio
- Antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad al tratamiento previo con bevacizumab o CNTO 95. Se permite el tratamiento previo con estos agentes, siempre que el tratamiento previo haya sido con un solo agente a la vez (es decir, los sujetos pueden no haber recibido previamente bevacizumab y CNTO 95 juntos).
- Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor, aunque los esteroides pueden usarse según sea necesario, es decir, para el tratamiento de las náuseas. Se permite el tratamiento con megace o glucocorticoides en dosis bajas para el tratamiento de la anorexia.
- Otra enfermedad médica grave y/o no controlada concurrente conocida que podría comprometer la seguridad del tratamiento según lo juzgue el médico tratante (es decir, función pulmonar gravemente dañada, diabetes no controlada (antecedentes de lecturas constantes de glucosa en sangre por encima de 300 mg/dL o menos de 50 mg/ dL), hipertensión no controlada (más de 150/100), infección grave, desnutrición grave, arritmias ventriculares, cardiopatía isquémica activa, vasculitis activa conocida de cualquier causa, invasión tumoral de cualquier vaso sanguíneo importante, enfermedad hepática o renal crónica, GI superior activo ulceración del tracto)
- Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH, virus de la hepatitis C, infección aguda o crónica por hepatitis B activa u otra infección crónica grave que requiera tratamiento continuo.
- Sujetos con una diátesis hemorrágica activa o con medicación oral antivitamina K (excepto coumadin). Sin antecedentes de sangrado GI activo u otro sangrado importante en los 6 meses anteriores.
- Sujetos que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían la seguridad o el cumplimiento de los requisitos del estudio o podrían interferir con la interpretación de los resultados.
- Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas de anafilaxia a la terapia con Ig humana o polisorbato 80 (componentes de CNTO 95).
- Historia conocida de uveítis
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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OTRO: I
CNTO 95 y Avastin
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ETAPA 1 (Aumento de dosis) Cohorte # sujetos CNTO 95 Bevacizumab
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Definir una dosis recomendada de fase II para la combinación de CNTO 95 más bevacizumab en sujetos con tumores sólidos avanzados.
Periodo de tiempo: Cada ciclo (21 días)
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Cada ciclo (21 días)
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Evaluar las toxicidades limitantes y no limitantes de la dosis de esta combinación.
Periodo de tiempo: Cada ciclo (21 días)
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Cada ciclo (21 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Explorar el efecto de la combinación versus cada agente individualmente sobre la angiogénesis de la herida dérmica en una biopsia de piel, la actividad clínica de esta combinación y la asociación entre los biomarcadores basados en sangre y orina y el resultado clínico.
Periodo de tiempo: Cada ciclo (21 días)
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Cada ciclo (21 días)
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Pro00004929
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