Valor del Fitato Oral (InsP6) en la Prevención de la Progresión de las Calcificaciones Cardiovasculares (CALCIFICA)

Objetivo principal del estudio:

Evaluar si la progresión de la calcificación de la válvula aórtica y/o de las arterias coronarias en el grupo tratado con InsP6 oral es menor que en el grupo placebo, medida por cuantificación de calcio (score y masa) por TC multidetector hasta la inclusión en el estudio y 24 meses.

Secundario:

Observar si la progresión de la gravedad de la estenosis aórtica en el grupo de intervención es menor que en el grupo placebo, evaluada mediante ecocardiografía.

Comparar los eventos clínicos entre los grupos de intervención y placebo, medidos como el evento combinado de muerte, hospitalización por angina, revascularización coronaria (quirúrgica o percutánea), infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular de cualquier tipo.

Comparar los efectos adversos recogidos por notificación espontánea entre los dos grupos.

Variable principal de análisis (mediciones de TC multidetector): Calcio en válvula aórtica y/o arterias coronarias evaluado por unidades Agatston (UA) en dos ocasiones: antes del tratamiento y 2 años de seguimiento.

Tipos de análisis de la variable principal:

• Porcentaje de cambio en la cantidad de calcio en la válvula aórtica entre el inicio y el final del estudio.
• Diferencia absoluta de la cantidad de calcio en la válvula aórtica entre el inicio y el final del estudio.
• Cambio porcentual en la cantidad de calcio coronario entre el inicio y el final del estudio.
• Diferencia absoluta en la cantidad de calcio coronario entre el inicio y el final del estudio.
• Cambio porcentual del calcio total en la válvula aórtica y la arteria coronaria entre el inicio y el final del estudio.
• Diferencia absoluta del calcio total en la válvula aórtica y la arteria coronaria entre el inicio y el final del estudio.

Análisis secundario:

Progresión de la gravedad de la estenosis aórtica evaluada por gradiente y velocidad máxima, promedio por ecocardiografía.

Porcentaje de eventos clínicos. Se considera evento el evento compuesto “muerte, hospitalización por angina, revascularización coronaria (quirúrgica o percutánea), cirugía valvular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular de cualquier tipo”

Mediciones:

Válvula de calcio por ecocardiografía: expresada como puntuación de Rosenhek en la TC de calcio aórtico y coronario MD: expresada como unidades de puntuación de Agatston y determinación de la masa de calcio. Medida de la radiación emitida.

Variables demográficas: edad, sexo, raza, peso, talla, SC e IMC, hábitos de tabaco y alcohol.

Encuesta Alimentaria: Calidad y frecuencia de la alimentación en relación con los ingresos Ins6P. Parámetros hematológicos y bioquímicos convencionales: hemograma. ESR. Urea, Creatinina, Na, K, Ca, P Fitato: determinación en orina mediante la técnica InsP6 desarrollada en la Universitat Illes Balears. El ciego se mantiene hasta los resultados finales.

Calificadores de eventos: muerte, infarto de miocardio no fatal, hospitalización por angina, revascularización coronaria, accidente cerebrovascular (puntuación del Comité de Eventos del estudio).

Eventos adversos: Determinación de eventos adversos según RD 223/2004 Cumplimiento del paciente: Por conteo de cápsulas devueltas y cuantificación de fitato en orina.

Retiros: Si hay retiros por cualquier motivo se solicita al paciente autorización para la medición de calcio por TAC cuando sea posible.

Estadístico:

Predeterminación del tamaño de la muestra:

Asumiendo la evolución de la calcificación de la válvula aórtica entre 21,7% y 32% por año encontrada en el brazo de placebo de ensayos clínicos con metodología y población similar, y con base en una desviación estándar de 1100 AU por año, asumiendo un error Tipo I de 0,05 y tipo II de 0,2, para detectar una diferencia del 20% anual entre tratamientos, necesitamos entre 124 y 105 pacientes, respectivamente, suponiendo un 10% de pérdidas, y un promedio de unidades Agatston al inicio, de 1700. Decidimos adoptar el tamaño más grande.

Estrategia de análisis estadístico: El análisis de datos se realizará manteniendo el ciego y se realizará por intención de tratar y, como análisis secundario, por protocolo.

La población para el análisis por intención de tratar incluye a aquellos pacientes aleatorizados que han recibido al menos una dosis del tratamiento asignado. La población por protocolo consistirá en aquellas personas que terminen el estudio sin violar el protocolo.

Se realizará una descripción de las características basales de los grupos, comprobando, a pesar de utilizar un sistema de asignación aleatoria, la homogeneidad de los dos grupos para las variables basales. Prueba de normalidad de variables cuantitativas para seleccionar los descriptores estadísticos, media (IC95%) o mediana (RI), y prueba de comparaciones.

El resultado principal será un cambio en la calcificación de la válvula aórtica, calculado como el cambio porcentual desde el inicio dividido por la duración del seguimiento en años. Un análisis estratificado para cada variable independiente.

Un incremento de al menos un 18% de la calcificación basal, se considerará progresión evidente, en cambio, una menor progresión se considerará respuesta al tratamiento. Se utilizará la regresión logística para establecer la probabilidad de respuesta.

Los objetivos secundarios se analizarán comparando las proporciones entre los grupos de tratamiento.

Se realizará un análisis descriptivo de los efectos secundarios enumerados en ambos grupos.

Consideraciones éticas: No surgen problemas éticos especiales en el ensayo debido a que el fitato se considera un producto seguro (FDA-Título 21 subcapítulo GRSH E-Part 582) que es un componente de la dieta normal, y debido a las posibilidades de problemas con el exceso la ingesta de esto es nula. Tampoco se modifica ni interviene durante el estudio en la práctica clínica habitual.

El aspecto más importante es controlar la dosis de radiación que reciben los pacientes durante la TC multidetector. En cualquier caso es inferior a la radiación ambiental de fondo recibida durante 6 meses.

Teniendo en cuenta este aspecto, no se ha programado un estudio de TC intermedio.

No hay información disponible sobre la cantidad de calcio a través de multidetector-CT que nos permita construir el tamaño de la muestra con gran confianza. Hemos utilizado los valores de los estudios progresivos de Cowell y Houslay para realizar esta aproximación.