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Células asesinas naturales en leucemia aguda y síndrome mielodisplásico

12 de abril de 2019 actualizado por: National University Hospital, Singapore

Estudio piloto de infusiones de células asesinas naturales haploidénticas activadas y expandidas para la leucemia aguda y el síndrome mielodisplásico de linaje no B

Se ha desarrollado un método novedoso para expandir las células naturales (NK) y mejorar su citotoxicidad contra las células cancerosas mientras se mantiene una baja capacidad de destrucción contra las células no transformadas. En este método, las células NK del donante se expanden mediante cultivo conjunto con la línea celular K562 irradiada modificada para expresar ligando IL-15 y 41BB unido a la membrana (K562-mb15-41BBL). La expresión de estas proteínas junto con estímulos desconocidos proporcionados por las células K562 promueve el crecimiento selectivo de las células NK. Luego, la población de células NK expandida se agota de células T para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Las células NK expandidas y activadas mostraron una poderosa actividad antileucémica contra las células de leucemia mieloide aguda (LMA) in vitro y en modelos animales de leucemia. Los resultados de laboratorio no publicados también demostraron que la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) es extremadamente sensible a la citotoxicidad ejercida por las células NK expandidas y activadas.

El presente estudio representa la traducción de los hallazgos de laboratorio a la aplicación clínica. El estudio propone determinar la viabilidad, seguridad y eficacia de la infusión de células NK expandidas en pacientes con LMA o LLA de linaje T que es resistente a la terapia estándar como lo demuestra la enfermedad residual mínima persistente (MRD). Los pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS), que tienen un alto riesgo de desarrollar AML, también serán elegibles para el estudio. En esta cohorte de pacientes, el estudio también investigará la vida útil in vivo y el fenotipo de las células NK expandidas.

La hipótesis principal que se probará en este estudio es que la infusión de células NK activadas expandidas puede producir respuestas clínicas medibles en pacientes con LMA o LLA-T.

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El estudio inscribirá a 20 sujetos elegibles que recibirán una infusión de células NK para probar si la infusión de células NK activadas expandidas puede producir respuestas clínicas medibles en pacientes con AML/MDS o T-ALL. El objetivo del estudio es infundir una dosis objetivo de 10 x 107 Células CD56+/kg, sin embargo, dado que la dosis de células real obtenida variará dependiendo de la cosecha del donante, el rango aceptado para la infusión de células será de 0,5-20 x 107 células CD56+/kg. El día -10, los donantes elegibles (miembro adulto de la familia del receptor) se someterán a aféresis una vez. Es posible que se necesite un segundo procedimiento de aféresis para obtener el recuento de células necesario del donante. Las células NK se expandirán en cocultivo con células K562-mb15-41BBL irradiadas (100 Gy) en recipientes de cultivo cerrados durante 10 días. Antes de la infusión de células NK en el día 0, los receptores se someterán a evaluaciones de detección y recibirán ciclofosfamida, fludarabina, IL-2 y medicamentos de apoyo (p. mesna). El régimen de citoquinas de IL-2 se iniciará en la noche del día -1 (dosis 1 de 6). IL-2 se continuará a una dosis de 1 millón de unidades/m2 por vía subcutánea 3 veces por semana durante 2 semanas (6 dosis en total). Los procedimientos de seguimiento posteriores a la infusión por hasta 1 año desde el día de la infusión de células NK incluyen examen físico, hemograma completo y estudios metabólicos/químicos. Los efectos de la infusión de células NK también se determinarán comparando los niveles de MRD antes y después del tratamiento. Los niveles de MRD en sangre y médula ósea se recolectarán al inicio y en puntos de tiempo específicos (hasta 1 año desde el día de la infusión de células NK). Los donantes de células NK se reclutarán entre los familiares del paciente receptor. Los donantes potenciales mayores de 21 años serán consentidos y se someterán a las pruebas de detección y tipificación del antígeno leucocitario humano (HLA) requeridas. Dado que se inscribirán 20 sujetos elegibles como receptores de células NK, también se reclutarán 20 donantes para este estudio. Los donantes de células NK no elegibles tendrán que ser reemplazados.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

20

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 119074
        • Reclutamiento
        • National University Hospital
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Dario Campana, MBBS

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

6 años a 80 años (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión: (Receptor de células NK)

  • De 6 a 80 años en el momento del consentimiento.

  • Pacientes con las siguientes enfermedades hematológicas:

    • Leucemia mieloide aguda (de novo o secundaria)
    • Síndromes mielodisplásicos (RAEB I/II)
    • Leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T)
  • Los pacientes deben haber sido tratados previamente con quimioterapia intensiva estándar, que se definirá de acuerdo con la práctica institucional para cada enfermedad respectiva, y puede incluir trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

  • Los pacientes deben tener leucemia residual detectable persistente después del tratamiento inicial con quimioterapia intensiva. La leucemia residual se define como la presencia de >=0,01%-20% de blastos en la médula ósea por citometría de flujo.

    • Pacientes con AML de alto riesgo con citogenética de alto riesgo o mutación FLT3-ITD o leucemia megacarioblástica aguda en leucemia no relacionada con la terapia de Down o síndrome mielodisplásico

calificará para NKEXPSIN después de la quimioterapia de inducción I o de la quimioterapia de inducción II, independientemente de la enfermedad residual.

  • Al menos dos semanas desde la recepción de cualquier terapia biológica, quimioterapia y/o radioterapia.
  • Fracción de acortamiento mayor o igual al 25%.
  • Tasa de filtración glomerular mayor o igual a 60ml/min.
  • Pulsioximetría mayor o igual al 92% en aire ambiente.
  • Bilirrubina directa inferior o igual a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
  • Puntuación de rendimiento de Karnofsky mayor o igual a 50.
  • Tiene disponible un donante familiar adulto adecuado para la donación de células NK.
  • Capacidad para dar consentimiento informado. De lo contrario, un representante legalmente autorizado (LAR) debe estar presente durante todo el proceso de consentimiento y puede dar su consentimiento en nombre del paciente.

Criterios de inclusión: (Donante de células NK)

  • Tener al menos 21 años en el momento del consentimiento.
  • Un miembro de la familia con una coincidencia de HLA mayor o igual a 3 de 6 con el receptor
  • Capacidad para dar consentimiento informado. De lo contrario, un representante legalmente autorizado debe estar presente durante todo el proceso de consentimiento y puede dar su consentimiento en nombre del paciente.

Criterios de exclusión: (Receptor de células NK)

  • Actualmente presenta derrame pleural o pericárdico.
  • Recibir más del equivalente de prednisona 10 mg al día.
  • Lactantes o embarazadas. El resultado negativo de la prueba de embarazo en suero u orina debe ser dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

Criterios de exclusión: (Donante de células NK)

  • VIH positivo. Los resultados negativos deben estar dentro de los 60 días anteriores a la inscripción.
  • Lactantes o embarazadas. El resultado negativo de la prueba de embarazo en suero u orina debe ser dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Células NK
Las células de sangre periférica se recolectarán por aféresis de los donantes. Las células mononucleadas de sangre periférica se cultivarán con células K562-mb15-41BBL irradiadas y una dosis baja (10 UI/mL) de IL-2 durante 10 días. Después del agotamiento de las células T, se infundirán células NK activadas expandidas. Antes de la infusión, los pacientes recibirán terapia inmunosupresora para promover el injerto temporal de células NK. Después de la infusión, recibirán IL-2 para apoyar la viabilidad y expansión de las células NK in vivo. Los efectos de la infusión de células NK se determinarán comparando los niveles de MRD antes y después del tratamiento.
Biológico: Células NK

Se administran 7 días de tratamiento preparatorio antes de la infusión de células NK. La quimioterapia se administrará durante 6 días. Esta quimioterapia promoverá el injerto de células NK del donante. Después de lo cual, se inyectará un medicamento llamado interleucina-2 (IL-2) justo debajo de la piel tres veces por semana durante al menos 2 semanas (un total de 6 dosis). Este tratamiento se usa para ayudar a mantener vivas las células NK del donante.

Se recolectarán células sanguíneas de un donante familiar elegible y adecuado 10 días antes de la infusión. La muestra de recolección se procesará para eliminar los glóbulos rojos y la mayor cantidad posible de células T. Las células T del donante pueden hacer que estas células del donante ataquen el cuerpo, generalmente la piel, el hígado y los intestinos.

Las células NK se activarán en el laboratorio del National University Hospital y estarán listas para la infusión el día 0.

Luego, las células NK se infundirán en la vena a través de un catéter periférico.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Niveles de enfermedad residual mínima (MRD)
Periodo de tiempo: 1 año
Los niveles de MRD en sangre se analizarán al inicio del estudio, semanalmente durante los primeros 2 meses y mensualmente a partir de entonces.
1 año

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National University Hospital, Singapore

Investigadores

  • Investigador principal: Frances Yeap, MBBS, National University Hospital, Singapore

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de abril de 2014

Finalización primaria (Anticipado)

1 de septiembre de 2020

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de octubre de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

24 de abril de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de abril de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

28 de abril de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

16 de abril de 2019

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de abril de 2019

Última verificación

1 de abril de 2019

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NKEXPSIN-2013/01

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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