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Natürliche Killerzellen bei akuter Leukämie und myelodysplastischem Syndrom

12. April 2019 aktualisiert von: National University Hospital, Singapore

Pilotstudie zu erweiterten, aktivierten haploidentischen natürlichen Killerzellinfusionen bei akuter Nicht-B-Linien-Leukämie und myelodysplastischem Syndrom

Es wurde eine neuartige Methode entwickelt, um natürliche (NK) Zellen zu vermehren und ihre Zytotoxizität gegenüber Krebszellen zu erhöhen, während gleichzeitig eine geringe Abtötungskapazität gegenüber nicht transformierten Zellen aufrechterhalten wird. Bei dieser Methode werden Spender-NK-Zellen durch Co-Kultur mit der bestrahlten K562-Zelllinie vermehrt, die so modifiziert ist, dass sie membrangebundenes IL-15 und den 41BB-Liganden (K562-mb15-41BBL) exprimiert. Die Expression dieser Proteine ​​in Verbindung mit unbekannten Reizen, die von K562-Zellen bereitgestellt werden, fördert das selektive Wachstum von NK-Zellen. Anschließend wird die erweiterte NK-Zellpopulation von T-Zellen befreit, um eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) zu verhindern. Expandierte und aktivierte NK-Zellen zeigten in vitro und in Leukämie-Tiermodellen eine starke antileukämische Aktivität gegen Zellen der akuten myeloischen Leukämie (AML). Unveröffentlichte Laborergebnisse zeigten auch, dass die akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie (T-ALL) äußerst empfindlich auf die Zellen reagiert Zytotoxizität, die von den expandierten und aktivierten NK-Zellen ausgeübt wird.

Die vorliegende Studie stellt die Umsetzung der Laborergebnisse in die klinische Anwendung dar. Ziel der Studie ist es, die Durchführbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der Infusion expandierter NK-Zellen bei Patienten mit AML oder ALL der T-Linie zu bestimmen, die resistent gegen die Standardtherapie sind, was sich in einer persistierenden minimalen Resterkrankung (MRD) zeigt. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS), bei denen ein hohes Risiko besteht, an AML zu erkranken, kommen ebenfalls für die Studie in Frage. In dieser Patientenkohorte wird die Studie auch die In-vivo-Lebensdauer und den Phänotyp der expandierten NK-Zellen untersuchen.

Die Haupthypothese, die in dieser Studie getestet werden soll, ist, dass die Infusion expandierter aktivierter NK-Zellen bei Patienten mit AML oder T-ALL messbare klinische Reaktionen hervorrufen kann.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

An der Studie werden 20 geeignete Probanden teilnehmen, die eine NK-Zell-Infusion erhalten, um zu testen, ob die Infusion von expandierten aktivierten NK-Zellen bei Patienten mit AML/MDS oder T-ALL messbare klinische Reaktionen hervorrufen kann. Ziel der Studie ist die Infusion einer Zieldosis von 10 x 107 CD56+-Zellen/kg. Da die tatsächlich erhaltene Zelldosis jedoch je nach Spenderernte variieren wird, liegt der akzeptierte Bereich für die Zellinfusion bei 0,5–20 x 107 CD56+-Zellen/kg. Am Tag -10 werden berechtigte Spender (erwachsene Familienangehörige des Empfängers) einmal einer Apherese unterzogen. Möglicherweise ist ein zweites Aphereseverfahren erforderlich, um die erforderliche Zellzahl vom Spender zu erhalten. NK-Zellen werden in Co-Kultur mit bestrahlten (100 Gy) K562-mb15-41BBL-Zellen in geschlossenen Kulturbehältern für 10 Tage vermehrt. Vor der NK-Zell-Infusion am Tag 0 werden die Empfänger einer Screening-Untersuchung unterzogen und erhalten Cyclophosphamid, Fludarabin, IL-2 und unterstützende Medikamente (z. B. mesna). Die Zytokin-Therapie mit IL-2 wird am Abend des ersten Tages eingeleitet (Dosis 1 von 6). IL-2 wird 2 Wochen lang dreimal pro Woche in einer Dosis von 1 Million Einheiten/m2 subkutan verabreicht (insgesamt 6 Dosen). Zu den Nachsorgemaßnahmen nach der Infusion für einen Zeitraum von bis zu einem Jahr ab dem Tag der NK-Zell-Infusion gehören eine körperliche Untersuchung, ein großes Blutbild sowie Stoffwechsel-/Chemiestudien. Die Auswirkungen der NK-Zell-Infusion werden auch durch den Vergleich der MRD-Werte vor und nach der Behandlung bestimmt. MRD-Blut- und Knochenmarkspiegel werden zu Studienbeginn und zu bestimmten Zeitpunkten (bis 1 Jahr ab dem Tag der NK-Zell-Infusion) gesammelt. NK-Zellspender werden aus den Familienmitgliedern des Patientenempfängers rekrutiert. Potenzielle Spender im Alter von 21 Jahren erhalten ihre Einwilligung und werden den erforderlichen Screening-Tests und der Typisierung des menschlichen Leukozytenantigens (HLA) unterzogen. Da 20 geeignete Probanden als Empfänger von NK-Zellen registriert werden, werden auch 20 Spender für diese Studie rekrutiert. Nicht geeignete NK-Zellspender müssen ersetzt werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

20

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 119074
        • Rekrutierung
        • National University Hospital
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Dario Campana, MBBS

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

6 Jahre bis 80 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien: (NK-Zellenempfänger)

  • Zum Zeitpunkt der Einwilligung zwischen 6 und 80 Jahren.

  • Patienten mit folgenden hämatologischen Erkrankungen:

    • Akute myeloische Leukämie (de novo oder sekundär)
    • Myelodysplastische Syndrome (RAEB I/II)
    • Akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie (T-ALL)
  • Die Patienten müssen zuvor mit einer standardmäßigen intensiven Chemotherapie behandelt worden sein, die gemäß der institutionellen Praxis für die jeweilige Krankheit definiert wird und eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation umfassen kann.

  • Die Patienten müssen nach der Erstbehandlung mit intensiver Chemotherapie an einer anhaltenden, nachweisbaren Restleukämie leiden. Restleukämie ist definiert als das Vorhandensein von >=0,01–20 % Blasten im Knochenmark gemäß Durchflusszytometrie.

    • Hochrisiko-AML-Patienten mit entweder Hochrisiko-Zytogenetik oder FLT3-ITD-Mutation oder akuter megakaryoblastischer Leukämie bei nicht durch die Down-Therapie bedingter Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom

qualifizieren sich für NKEXPSIN entweder nach einer Induktions-I-Chemotherapie oder nach einer Induktions-II-Chemotherapie, unabhängig von der Resterkrankung.

  • Mindestens zwei Wochen nach Erhalt einer biologischen Therapie, Chemotherapie und/oder Strahlentherapie.
  • Verkürzungsanteil größer oder gleich 25 %.
  • Glomeruläre Filtrationsrate größer oder gleich 60 ml/min.
  • Pulsoximetrie größer oder gleich 92 % der Raumluft.
  • Direktes Bilirubin kleiner oder gleich dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • Karnofsky-Leistungspunktzahl größer oder gleich 50.
  • Verfügt über einen geeigneten erwachsenen Familienmitglied, der für die NK-Zellspende geeignet ist.
  • Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung. Andernfalls muss ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) während des gesamten Einwilligungsprozesses anwesend sein und darf im Namen des Patienten seine Einwilligung erteilen.

Einschlusskriterien: (NK-Zellspender)

  • Zum Zeitpunkt der Einwilligung mindestens 21 Jahre alt.
  • Ein Familienmitglied mit einer HLA-Übereinstimmung von mehr als oder gleich 3 von 6 mit dem Empfänger
  • Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung. Andernfalls muss ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter während des gesamten Einwilligungsprozesses anwesend sein und darf im Namen des Patienten die Einwilligung erteilen.

Ausschlusskriterien: (NK-Zellenempfänger)

  • Hat derzeit einen Pleura- oder Perikarderguss.
  • Sie erhalten täglich mehr als das Äquivalent von 10 mg Prednison.
  • Stillende oder schwangere Frau. Ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests im Serum oder Urin muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung vorliegen.

Ausschlusskriterien: (NK-Zellspender)

  • HIV-positiv. Negative Ergebnisse müssen innerhalb von 60 Tagen vor der Einschreibung vorliegen.
  • Stillende oder schwangere Frau. Ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests im Serum oder Urin muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung vorliegen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: NK-Zellen
Periphere Blutzellen werden durch Apherese von Spendern gesammelt. Mononukleäre Zellen aus peripherem Blut werden mit bestrahlten K562-mb15-41BBL-Zellen und niedrig dosiertem (10 IU/ml) IL-2 10 Tage lang kultiviert. Nach der T-Zell-Depletion werden vermehrt aktivierte NK-Zellen infundiert. Vor der Infusion erhalten die Patienten eine immunsuppressive Therapie, um die vorübergehende Transplantation von NK-Zellen zu fördern. Nach der Infusion erhalten sie IL-2, um die Lebensfähigkeit und Expansion der NK-Zellen in vivo zu unterstützen. Die Auswirkungen der NK-Zell-Infusion werden durch den Vergleich der MRD-Werte vor und nach der Behandlung bestimmt.
Biologisch: NK-Zellen

Vor der NK-Zell-Infusion erfolgt eine 7-tägige Vorbehandlung. Die Chemotherapie wird über 6 Tage durchgeführt. Diese Chemotherapie fördert die Transplantation von Spender-NK-Zellen. Anschließend wird ein Medikament namens Interleukin-2 (IL-2) mindestens zwei Wochen lang dreimal pro Woche direkt unter die Haut gespritzt (insgesamt 6 Dosen). Diese Behandlung dient dazu, die Spender-NK-Zellen am Leben zu erhalten.

10 Tage vor der Infusion werden Blutzellen von einem geeigneten und geeigneten Familienspender entnommen. Die Entnahmeprobe wird aufbereitet, um rote Blutkörperchen und so viele T-Zellen wie möglich zu entfernen. T-Zellen des Spenders können dazu führen, dass diese Spenderzellen den Körper angreifen, normalerweise die Haut, die Leber und den Darm.

NK-Zellen werden im Labor des National University Hospital aktiviert und sind am Tag 0 zur Infusion bereit.

Die NK-Zellen werden dann über einen peripheren Katheter in die Vene infundiert.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Minimale Resterkrankungswerte (MRD).
Zeitfenster: 1 Jahr
Die MRD-Blutspiegel werden zu Studienbeginn, wöchentlich während der ersten 2 Monate und danach monatlich getestet
1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National University Hospital, Singapore

Ermittler

  • Hauptermittler: Frances Yeap, MBBS, National University Hospital, Singapore

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. April 2014

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. September 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Oktober 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

24. April 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

25. April 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

28. April 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

16. April 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. April 2019

Zuletzt verifiziert

1. April 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NKEXPSIN-2013/01

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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