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Cellule natural killer nella leucemia acuta e nella sindrome mielodisplastica

12 aprile 2019 aggiornato da: National University Hospital, Singapore

Studio pilota di infusioni di cellule natural killer aploidentiche attivate espanse per la leucemia acuta di linea non B e la sindrome mielodisplastica

È stato sviluppato un nuovo metodo per espandere le cellule naturali (NK) e migliorare la loro citotossicità contro le cellule tumorali mantenendo una bassa capacità di uccisione contro le cellule non trasformate. In questo metodo, le cellule NK del donatore vengono espanse mediante co-coltura con la linea cellulare K562 irradiata modificata per esprimere il ligando IL-15 e 41BB legato alla membrana (K562-mb15-41BBL). L'espressione di queste proteine ​​insieme a stimoli sconosciuti forniti dalle cellule K562 promuove la crescita selettiva delle cellule NK. Quindi, la popolazione di cellule NK espansa viene impoverita di cellule T per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). Le cellule NK espanse e attivate hanno mostrato una potente attività antileucemica contro le cellule di leucemia mieloide acuta (AML) in vitro e in modelli animali di leucemia. Risultati di laboratorio non pubblicati hanno anche dimostrato che la leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) è estremamente sensibile al citotossicità esercitata dalle cellule NK espanse e attivate.

Il presente studio rappresenta la traduzione dei risultati di laboratorio in applicazione clinica. Lo studio si propone di determinare la fattibilità, la sicurezza e l'efficacia dell'infusione di cellule NK espanse in pazienti con LMA o LLA di linea T resistente alla terapia standard, come dimostrato dalla malattia residua minima persistente (MRD). Saranno ammissibili allo studio anche i pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS), che sono ad alto rischio di sviluppare AML. In questa coorte di pazienti, lo studio esaminerà anche la durata della vita in vivo e il fenotipo delle cellule NK espanse.

L'ipotesi principale da testare in questo studio è che l'infusione di cellule NK attivate espanse possa produrre risposte cliniche misurabili in pazienti con AML o T-ALL.

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Lo studio arruolerà 20 soggetti idonei che riceveranno l'infusione di cellule NK per verificare se l'infusione di cellule NK attivate espanse può produrre risposte cliniche misurabili in pazienti con AML/MDS o T-ALL. Lo studio mira a infondere una dose target di 10 x 107 Cellule CD56+/kg, tuttavia, poiché la dose effettiva di cellule ottenuta varia a seconda del raccolto del donatore, l'intervallo accettato per l'infusione cellulare sarà di 0,5-20 x 107 cellule CD56+/kg. Il giorno -10, i donatori idonei (familiari adulti del ricevente) saranno sottoposti ad aferesi una volta. Potrebbe essere necessaria una seconda procedura di aferesi per ottenere la conta cellulare richiesta dal donatore. Le cellule NK saranno espanse in co-coltura con cellule K562-mb15-41BBL irradiate (100 Gy) in contenitori di coltura chiusi per 10 giorni. Prima dell'infusione di cellule NK il giorno 0, i riceventi saranno sottoposti a valutazioni di screening e riceveranno ciclofosfamide, fludarabina, IL-2 e farmaci di supporto (ad es. mesna). Il regime di citochine di IL-2 verrà avviato la sera del giorno -1 (dose 1 di 6). L'IL-2 continuerà alla dose di 1 milione di unità/m2 per via sottocutanea 3 volte a settimana per 2 settimane (6 dosi in totale). Le procedure di follow-up post-infusione fino a 1 anno dal giorno dell'infusione di cellule NK includono esame fisico, emocromo completo e studi metabolici/chimici. Gli effetti dell'infusione di cellule NK saranno anche determinati confrontando i livelli di MRD prima e dopo il trattamento. I livelli di MRD nel sangue e nel midollo osseo saranno raccolti al basale e in punti temporali specificati (fino a 1 anno dal giorno dell'infusione di cellule NK). I donatori di cellule NK saranno reclutati dai familiari del paziente ricevente. I potenziali donatori di età compresa tra 21 anni saranno acconsentiti e saranno sottoposti ai test di screening richiesti e alla tipizzazione dell'antigene leucocitario umano (HLA). Poiché 20 soggetti idonei saranno arruolati come riceventi di cellule NK, per questo studio verranno reclutati anche 20 donatori. I donatori di cellule NK non idonei dovranno essere sostituiti.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

20

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 119074
        • Reclutamento
        • National University Hospital
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Dario Campana, MBBS

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 6 anni a 80 anni (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri di inclusione: (cellula NK ricevente)

  • Da 6 a 80 anni al momento del consenso.

  • Pazienti con le seguenti malattie ematologiche:

    • Leucemia mieloide acuta (de novo o secondaria)
    • Sindromi mielodisplastiche (RAEB I/II)
    • Leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL)
  • I pazienti devono essere stati trattati con chemioterapia intensiva standard precedente in anticipo, che sarà definita secondo la pratica istituzionale per ciascuna rispettiva malattia e può includere il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.

  • I pazienti devono avere una leucemia residua persistente rilevabile dopo il trattamento iniziale con chemioterapia intensiva. La leucemia residua è definita come la presenza di blasti >=0,01%-20% nel midollo osseo mediante citometria a flusso.

    • Pazienti con LMA ad alto rischio con citogenetica ad alto rischio o mutazione FLT3-ITD o leucemia megacarioblastica acuta in leucemia non correlata alla terapia di Down o sindrome mielodisplastica

si qualificherà per NKEXPSIN dopo la chemioterapia di induzione I o la chemioterapia di induzione II indipendentemente dalla malattia residua.

  • Almeno due settimane dal ricevimento di qualsiasi terapia biologica, chemioterapia e/o radioterapia.
  • Frazione di accorciamento maggiore o uguale al 25%.
  • Velocità di filtrazione glomerulare maggiore o uguale a 60 ml/min.
  • Pulsossimetria maggiore o uguale al 92% in aria ambiente.
  • Bilirubina diretta inferiore o uguale a 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
  • Punteggio delle prestazioni Karnofsky maggiore o uguale a 50.
  • Ha un donatore familiare adulto idoneo disponibile per la donazione di cellule NK.
  • Capacità di fornire il consenso informato. In caso contrario, un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) deve essere presente durante tutto il processo di consenso ed è autorizzato a dare il consenso per conto del paziente.

Criteri di inclusione: (donatore di cellule NK)

  • Almeno 21 anni al momento del consenso.
  • Un membro della famiglia con una corrispondenza HLA maggiore o uguale a 3 su 6 con il ricevente
  • Capacità di fornire il consenso informato. In caso contrario, un rappresentante legalmente autorizzato deve essere presente durante tutto il processo di consenso ed è autorizzato a dare il consenso per conto del paziente.

Criteri di esclusione: (cellula NK ricevente)

  • Attualmente presenta versamento pleurico o pericardico.
  • Ricevere più dell'equivalente di prednisone 10 mg al giorno.
  • Allattamento o gravidanza. Il risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina deve essere entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione: (donatore di cellule NK)

  • HIV positivo. I risultati negativi devono essere entro 60 giorni prima dell'iscrizione.
  • Allattamento o gravidanza. Il risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina deve essere entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Cellule NK
Le cellule del sangue periferico saranno raccolte mediante aferesi dai donatori. Le cellule mononucleate del sangue periferico saranno coltivate con cellule K562-mb15-41BBL irradiate e IL-2 a basso dosaggio (10 IU/mL) per 10 giorni. Dopo la deplezione delle cellule T, verranno infuse cellule NK attivate espanse. Prima dell'infusione, i pazienti riceveranno una terapia immunosoppressiva per promuovere l'attecchimento temporaneo delle cellule NK. Dopo l'infusione, riceveranno IL-2 per supportare la vitalità e l'espansione delle cellule NK in vivo. Gli effetti dell'infusione di cellule NK saranno determinati confrontando i livelli di MRD prima e dopo il trattamento.
Biologico: Cellule NK

Prima dell'infusione di cellule NK vengono somministrati 7 giorni di trattamento preparatorio. La chemioterapia verrà somministrata per 6 giorni. Questa chemioterapia promuoverà l'attecchimento delle cellule NK del donatore. Dopodiché, un farmaco chiamato Interleuchina-2 (IL-2) verrà somministrato come iniezione appena sotto la pelle tre volte alla settimana per almeno 2 settimane (totale di 6 dosi). Questo trattamento viene utilizzato per aiutare a mantenere in vita le cellule NK del donatore.

Le cellule del sangue verranno raccolte da un donatore familiare idoneo e idoneo 10 giorni prima dell'infusione. Il campione di raccolta verrà elaborato per rimuovere i globuli rossi e il maggior numero possibile di cellule T. Le cellule T del donatore potrebbero indurre queste cellule del donatore ad attaccare il corpo, di solito la pelle, il fegato e l'intestino.

Le cellule NK saranno attivate nel laboratorio del National University Hospital e pronte per l'infusione il giorno 0.

Le cellule NK verranno quindi infuse nella vena, attraverso un catetere periferico.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Livelli minimi di malattia residua (MRD).
Lasso di tempo: 1 anno
I livelli ematici di MRD saranno testati al basale, settimanalmente durante i primi 2 mesi e successivamente mensilmente
1 anno

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National University Hospital, Singapore

Investigatori

  • Investigatore principale: Frances Yeap, MBBS, National University Hospital, Singapore

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 aprile 2014

Completamento primario (Anticipato)

1 settembre 2020

Completamento dello studio (Anticipato)

1 ottobre 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

24 aprile 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

25 aprile 2014

Primo Inserito (Stima)

28 aprile 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

16 aprile 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 aprile 2019

Ultimo verificato

1 aprile 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NKEXPSIN-2013/01

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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