La eficacia de la L-cisteína en la prevención de ataques de dolor de cabeza en pacientes con migraña

Antecedentes: a nivel mundial, el 15 % de la población se ve afectada por migrañas en algún momento de su vida. El tratamiento profiláctico de las migrañas es una parte importante del manejo total de los pacientes con migraña y tiene dos objetivos: i) reducir la frecuencia, el dolor y/o la duración de las migrañas, y ii) aumentar la eficacia de la terapia abortiva. Durante las últimas décadas, se ha probado un gran número de modalidades opcionales como medidas preventivas de los ataques de migraña. Como era de esperar, los efectos de cualquiera de estas terapias preventivas son muy variables y, en muchos pacientes, la frecuencia de los ataques no está bajo un control satisfactorio. Muchos de estos medicamentos también tienen efectos secundarios adversos que contrarrestan sus beneficios potenciales.

Recientemente, Biohit Oyj recibió testimonios de casos espontáneos de pacientes con migraña, que informan que nuestro nuevo dispositivo médico, la cápsula Acetium™ (que contiene 100 mg de L-cisteína, desarrollada para la inactivación del acetaldehído en el contenido del estómago después de la ingesta de alcohol), demostró ser altamente eficaz. contra los ataques de migraña. Sus ataques de dolor de cabeza desaparecieron casi inmediatamente después del inicio de la administración de L-cisteína, permaneciendo todos ellos en remisión completa desde varios meses hasta varios años ahora.

Estos testimonios espontáneos nos impulsaron a formular una hipótesis de estudio novedosa que posiblemente podría explicar estos efectos dramáticos de la L-cisteína en la prevención de la migraña, para ser probada en este RCT. Esta novedosa hipótesis parte del hecho de que la inflamación y dilatación de los vasos sanguíneos cerebrales es necesaria para provocar el ataque en este tipo de dolor de cabeza vascular.

Se sabe que el óxido nítrico (NO) es el desencadenante final del ataque de migraña, operando a través de la proteína quinasa G fosforilada (PKG) y los canales de Ca2+, ralentizando la entrada de calcio en la célula, lo que conduce a la relajación y vasodilatación del músculo liso. La histamina es un potente inductor de la NO sintasa, lo que hace que el NO esté disponible localmente en la vasculatura, actuando a través de los receptores H1 endoteliales. La histamina se sintetiza a partir de la histidina en los mastocitos tisulares, que son células ubicuas y su activación, p. en las meninges se ha sospechado durante mucho tiempo que está involucrado en la generación de dolores de cabeza por migraña. Finalmente, uno de los potentes liberadores de histamina de los mastocitos es el acetaldehído, el cual, a su vez, es efectivamente inactivado por la L-cisteína (cápsula de Acetium). Esto nos llevó a pensar que al eliminar el acetaldehído en el estómago, la L-cisteína podría bloquear (o reducir por debajo de los niveles umbral) la liberación de histamina de los mastocitos tisulares y las células ECL en el estómago, deteniendo así su multitud de funciones, de las cuales la vasodilatación está críticamente involucrado en el ataque de migraña.

Objetivo: Validar la nueva hipótesis de que el uso diario de L-cisteína es un medio eficaz para disminuir la frecuencia (o abortar por completo) los ataques de dolor de cabeza en pacientes con migraña.

Diseño del estudio: un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó las cápsulas de Acetium (100 mg de L-cisteína, dos veces al día) y el placebo en la prevención de los ataques de migraña durante un período de prueba de 3 meses. Se invita a una cohorte de 200 sujetos voluntarios (mujeres y hombres, con migraña auditiva o no auditiva) a través de la Asociación Finlandesa de Migraña (FMA) a participar en el estudio. Para ser elegibles, los sujetos deben: i) tener una frecuencia de ataque de 2 a 8 veces por mes, ii) haber tenido migraña durante al menos 1 año, iii) tener el inicio de su migraña antes de los 50 años de edad, iv) ser entre 18 y 65 años de edad, y v) tener un mínimo de comorbilidad. Los pacientes elegibles pueden (si así lo desean) continuar con su medicación profiláctica actual para la migraña antes de ingresar al estudio. Antes de la inscripción en la cohorte, se solicita a todos los sujetos que firmen un consentimiento por escrito. El protocolo de estudio estará sujeto a la aprobación del Comité Regional de Ética en Investigación Médica (HUS).

Métodos: Se utiliza un historial retrospectivo de 3 meses y un período inicial prospectivo (de ejecución) de 1 mes para evaluar la frecuencia de los ataques iniciales. El entorno del estudio es en realidad triple ciego (participante ciego, investigador ciego, patrocinador ciego). Se utilizará una preparación de placebo con diseño y envase idénticos a la preparación de prueba. Se utiliza el diseño de grupos paralelos en lugar del diseño cruzado. La aleatorización se realizará utilizando un generador de números aleatorios, con un tamaño de bloques de 4, y creando códigos de aleatorización únicos para cada sujeto. La aleatorización estratificada se basa en la frecuencia de los ataques que se utiliza como variable de estratificación, utilizando 4 ataques por mes como punto de corte para la frecuencia baja y alta.

El período de tratamiento en ambos brazos del estudio será de 3 meses. Los participantes deben usar (e informar con precisión) su tratamiento sintomático o agudo habitual, ya que no se prevé que interfiera con la medicación del estudio. Durante el período de tratamiento de 3 meses, el coordinador del estudio evaluará a los participantes a intervalos mensuales. Según lo determinado por el cumplimiento del estudio final, los análisis de datos pueden ser necesarios por separado para i) grupos por protocolo (PePr) y ii) grupos por intención de tratar (ITT).

Además de la evaluación inicial de la frecuencia de los ataques, se le pedirá a cada sujeto que complete un Cuestionario estructurado que registre su historial detallado de migraña y otros datos pertinentes sobre posibles desencadenantes, que se usarán como covariables en el análisis multivariante. El diario de dolor de cabeza es la principal herramienta de investigación utilizada para monitorear la eficacia de las preparaciones de prueba, registrando todas las medidas de evaluación predefinidas (eficacia, tolerabilidad y seguridad). Estos diarios se envían al monitor del estudio en cada visita de FU, para confirmar el cumplimiento.

En el análisis estadístico, tanto las técnicas convencionales (p. muestras pareadas no paramétricas y prueba t de muestras no pareadas), y se utilizarán métodos más sofisticados. Estos últimos incluyen i) métodos de tabla de vida como la regresión de riesgos proporcionales de Kaplan-Meier y Cox, así como ii) modelos lineales generalizados (GEE y panel de Poisson) y como una nueva técnica en ECA de migraña, una regresión de riesgos competitivos, para modelar la resultados naturales de la migraña durante la intervención. Este estudio (n=100 por brazo de estudio) tiene el poder estadístico adecuado (error de tipo II 0,80, error de tipo I 0,05) para detectar una diferencia real en la frecuencia de los ataques entre 4 ataques/mes en el grupo de placebo y 2,4 ataques/mes en el grupo de Acetium. es decir, la diferencia en el tamaño del efecto de 1,6 ataques. Dado que los sujetos del estudio se seleccionan entre pacientes con ataques mensuales de 2 a 8, las cifras parecen estimaciones razonables para la base de estos cálculos de potencia.

Objetivos específicos: La hipótesis nula del estudio implica que la l-cisteína no es mejor que el placebo en la profilaxis de la migraña durante el período de intervención de 3 meses. El rechazo o no de la hipótesis nula se basa en la comparación de los dos brazos para dos criterios de valoración primarios del estudio y (en menor medida) para una serie de criterios de valoración secundarios. Los dos criterios de valoración principales del estudio (medidas de eficacia) son: a) Número de ataques de migraña (NMA) por intervalo de evaluación (1 mes), y ii) Número de días de migraña (NMD) por período de evaluación. Los criterios de valoración secundarios potencialmente útiles incluyen: i) Intensidad de la cefalea (escala nominal de 4 niveles); ii) Duración del ataque en horas (potencialmente sesgado por el tratamiento); iii) Consumo de fármacos para tratamiento sintomático o agudo (ENM tratadas con agentes abortivos y número de administraciones de fármacos para tratamiento agudo); iv) preferencias y satisfacción de los pacientes; v) Tasa de respondedores (proporción de sujetos del estudio con una mejora >50 % en NMA o NMD, en comparación con los valores iniciales).

Ejecución y cronograma del estudio: Mientras tanto, el HUS está evaluando el protocolo final para su aprobación ética, se han tomado medidas preparatorias informando a la FMA sobre el estudio planificado y solicitando su cooperación para alentar a los pacientes con migraña interesados ​​a contactar al coordinador del estudio. Dado el interés preliminar mostrado por la FMA, somos optimistas de que la cohorte requerida de voluntarios pueda inscribirse dentro de poco tiempo, muy probablemente para fines de 2013. Debido a que cada sujeto del estudio completará solo un período de prueba de 3 meses, precedido por un tiempo de preparación de 1 mes, esperamos que el estudio se complete durante la segunda mitad de 2014.

Impacto del estudio: dado que la L-cisteína es un aminoácido natural (semiesencial), convertido en sustancia inerte (MTCA) en el tracto alimentario, constituiría un medio ideal para realizar la profilaxis de la migraña durante años, sin preocuparse por el efectos secundarios que son inherentes a muchas de las modalidades de tratamiento actuales. Si se prueba la eficacia en este ECA formal, el concepto de usar cápsulas de Acetium en el tratamiento profiláctico de las migrañas representaría un gran paso adelante en un mejor control clínico de estos síndromes frecuentemente intratables.