Intervención farmacológica sinérgica para la prevención de la ROP (estudio SPIPROP) (SPIPROP)

Este estudio evaluará la seguridad, la tolerabilidad y la PK-PD, y comparará y contrastará el colirio IV de ibuprofeno con cafeína y ketorolaco con cafeína en lactantes ELGAN de menos de 28 semanas de edad gestacional durante 14 días para tratar y, preferiblemente, prevenir la ROP asociada con la prematuridad. y ELGAN. Los objetivos específicos de este ensayo son:

Objetivo 1: Establecer el efecto sinérgico de los AINE oftálmicos locales y la cafeína sistémica como terapias óptimas para la atenuación y/o prevención de la ROP grave. Hipótesis: El ketorolaco ocular o el ibuprofeno sistémico potenciado con cafeína sistémica prevendrán o disminuirán la gravedad de la ROP. Vamos a: a) Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de los AINE oftálmicos locales posnatales tempranos para la prevención de la ROP grave en ELGAN. b) Determinar la farmacocinética, farmacodinámica y farmacogenómica de los AINE potenciados con cafeína para la prevención de la ROP.

Objetivo 2: Identificar un número "crítico" de desaturaciones arteriales de oxígeno como factor de riesgo clave para ROP grave.

Hipótesis: Un número "crítico" de desaturaciones arteriales diarias de oxígeno durante las dos primeras semanas de vida es un factor de riesgo clave para la ROP grave. Vamos a: a) Definir más el papel de VEGF, IGF, MMP y ROS en la ROP y correlacionar los niveles con el número de desaturaciones de oxígeno arterial. b) Establecer e identificar si el VEGF sérico aumentado en lactantes con ROP grave es la isoforma difusible VEGF121. Esta isoforma se forma a partir de la proteólisis de VEGF por plasmina y MMP. Las MMP también escinden Notch/Dll4, que actúa como regulador de la señalización de VEGF.

Objetivo 3: Determinar si los lactantes con riesgo de ROP grave son haploinsuficientes para el ligando tipo delta 4 (Dll4).

Hipótesis: los ELGAN con riesgo de ROP grave tendrán un patrón diferente de expresión génica relacionado específicamente con la vía de señalización de Notch, como se ha demostrado previamente en modelos animales. Vamos a: a) Examinar la sangre del cordón umbilical, el tejido del cordón umbilical y el tejido placentario para comparar el perfil genético de las vías de señalización de VEGF y Notch entre los bebés que desarrollan ROP grave y los que no; y b) Determinar si los NSAID y/o la Cafeína otorgarán beneficios protectores en la señalización de Notch/Dll4 y evitarán el desarrollo de ROP grave.

Este es un estudio de fase 2b, aleatorizado, abierto, multicéntrico, de seguridad, tolerabilidad y eficacia que compara 3 intervenciones para la posible prevención de la ROP. El ensayo se llevará a cabo en al menos 8 sitios de investigación, incluidas las redes neonatales (los sitios de SUNY Downstate y Brooklyn-Queens Neonatal Network, SUNY Stony Brook) y Miller Children's Hospital, Long Beach, CA. Un DSMB independiente evaluará la seguridad durante el estudio. Este estudio controlará la seguridad mientras se toma el fármaco del estudio y durante 7 días después de la última dosis del fármaco. También se llevará a cabo en esta población de pacientes un estudio exploratorio para determinar el papel de la farmacodinámica, las concentraciones del fármaco (como sustituto del perfil farmacocinético) y la farmacogenómica.

Ciento veinte bebés prematuros (<28 semanas de gestación; <1250 gramos) entre 0 y 72 horas de vida serán aleatorizados para recibir:

1. Citrato de cafeína IV (dosis de carga de 20 mg/kg seguida de una dosis de mantenimiento de 5 mg/kg/día) más solución salina de placebo IV (1 ml/kg seguido de 0,25 ml/kg) durante 5 días más solución salina normal estéril (una gota dos veces al día). día) durante 14 días (n=40);
2. Citrato de cafeína como se describe en el grupo 1 más ibuprofeno (dosis de carga de 10 mg/kg seguida de una dosis baja de ibuprofeno de 2,5 mg/kg/día) durante 5 días más solución salina normal estéril (una gota dos veces al día) durante 14 días (n=40 ); y
3. Citrato de cafeína más placebo de solución salina IV como se describe en el grupo 1, y gotas para los ojos de ketorolaco (Acuvail) (una gota dos veces al día) durante 14 días (n = 40)