Comprensión de los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia en el melanoma avanzado
Propósito del estudio:
Los investigadores proponen que los melanomas que respondan y desarrollen una eventual estabilidad de la enfermedad en respuesta a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control se sometan a un programa genético que promueva la resistencia secundaria.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Comprender estas alteraciones genéticas y los factores que contribuyen a este proceso sería fundamental para la identificación de nuevas dianas inmunoterapéuticas que puedan actuar sinérgicamente con los inhibidores de puntos de control dirigidos a las células T. Además, este trabajo promete proporcionar una mayor comprensión de los mecanismos de evasión inmunitaria mediada por tumores y la resistencia a la inmunoterapia primaria, lo que podría revelar marcadores predictivos de respuesta clínica para nuestro arsenal en expansión de terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
Muchos pacientes que muestran una respuesta a los anticuerpos anti-PD-1 desarrollan un curso prolongado de estabilidad de la enfermedad que se asemeja a la fase de equilibrio del proceso de inmunoedición del cáncer propuesto anteriormente. Se ha planteado la hipótesis de que este estado de equilibrio implica alteraciones genéticas que promueven la evasión inmunitaria y, en algunos casos, conducen al desarrollo del escape del tumor. Según nuestros datos, los investigadores proponen que los melanomas que desarrollan un período de estabilidad de la enfermedad en respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1 presentan alteraciones genéticas que suprimen la eficacia de la inmunidad antitumoral. Nuestros estudios anteriores indican que los factores derivados del tumor que desempeñan un papel en las vías de señalización paracrinas capaces de regular las poblaciones de células del estroma cercanas tienen más probabilidades de ser reguladores inmunitarios críticos del microambiente tumoral. Por lo tanto, los investigadores centrarán nuestros estudios en aquellos genes expresados diferencialmente que codifican proteínas solubles utilizando un algoritmo de predicción disponible. Los genes identificados por este estudio que se expresan diferencialmente en los tejidos de melanoma de pacientes que demuestran una respuesta clínica a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario se evaluarán más a fondo en modelos de melanoma autóctono transgénico.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Brazo 1:
Pacientes elegibles con melanoma en etapa IV/etapa III irresecable seleccionados para recibir tratamiento con un anticuerpo anti-CTLA-4, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o una combinación de un anticuerpo anti-CTLA-4 El investigador principal, los coinvestigadores o el personal clínico solicitarán la participación en el estudio del anticuerpo anti-PD-1.
Brazo 2:
1) Pacientes sometidos a resección de melanoma en estadio III o estadio IV o que se hayan sometido previamente a una resección y que se consideren candidatos para inmunoterapia adyuvante con anticuerpos anti-PD-1. 2) Pacientes que previamente se sometieron a resección de melanoma en estadio III o estadio IV y recibieron inmunoterapia adyuvante previa con anticuerpos anti-PD-1 y posteriormente desarrollaron melanoma recurrente.
Descripción
Brazo 1 Selección de sujeto:
Pacientes elegibles con melanoma en etapa IV/etapa III irresecable seleccionados para recibir tratamiento con un anticuerpo anti-CTLA-4, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o una combinación de un anticuerpo anti-CTLA-4 El investigador principal, los coinvestigadores o el personal clínico solicitarán la participación en el estudio del anticuerpo anti-PD-1.
Criterios de inclusión
- Pacientes con melanoma en estadio III o IV, con melanoma validado por histología o citología
- Los pacientes pueden participar con melanomas cutáneos primarios de sitio primario desconocido
- Edad ≥ 18 años
- Estado funcional ECOG de 0-2
- Esperanza de vida de al menos 6 meses.
- Los pacientes con enfermedad activa serán tratados con un anticuerpo anti-CTLA-4, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o una combinación de un anticuerpo anti-CTLA-4/anti-PD-1. anticuerpo (los regímenes de terapia combinada con cualquier otro agente no están permitidos en este estudio).
- El paciente debe tener una lesión sistémica medible definida como mayor o igual a 10 mm según las imágenes PET CT/CT/MRI. Las imágenes PET CT/CT previas al tratamiento deben realizarse ≤ 42 días antes del inicio del tratamiento).
- Los pacientes con lesiones cutáneas en diana deben tener al menos 10 mm cuando se agregan sus diámetros más largos. Las lesiones cutáneas objetivo (5 como máximo) deben tener al menos 5 mm en su diámetro más largo para que se consideren medibles con un calibrador o una regla.
- Aquellos pacientes con un intento fallido de biopsia o aquellos con una enfermedad que no es susceptible de biopsia seguirán siendo elegibles para la inscripción y solo se les extraerá sangre durante el protocolo del estudio.
- Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.
- Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
- Los pacientes con enfermedad intracraneal o enfermedad que involucra el sistema nervioso central son elegibles
Criterio de exclusión
- Pacientes con antecedentes de una enfermedad autoinmune sistémica (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico) que requieren terapia activa
- Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto aquellos pacientes que el médico tratante considere curados de esa neoplasia maligna.
- Pacientes con diagnóstico de melanoma mucoso u ocular
- Pacientes que se han sometido a radioterapia locorregional adyuvante menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido quimioterapia citotóxica previa si hace menos de 6 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido tratamiento previo con interferón si hace menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido terapia previa con anticuerpos anti-CTLA-4 o anticuerpos anti-PD-1 o anticuerpos anti-PD-L1 si es menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido tratamiento previo con IL-2 si es menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF y/o un inhibidor de MEK si es menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido un agente de inmunoterapia en un protocolo de ensayo clínico anterior si menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que se someten a una terapia activa con esteroides si la dosis excede las dosis fisiológicas de esteroides (equivalente a prednisona 10 mg po al día o menos)
- Pacientes con infección en curso o activa
- Pacientes embarazadas
- Pacientes con cualquier valor de prueba de laboratorio o condición médica preexistente grave, que en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para el estudio.
- Pacientes que no pueden cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.
Brazo 2 Selección de sujeto:
El investigador principal, los coinvestigadores o el personal clínico solicitarán a los siguientes pacientes que participen en el estudio: 1) Pacientes que se sometan a resección de melanoma en estadio III o estadio IV o que hayan sido sometidos a resección anteriormente y que se consideren candidatos para tratamiento antiadyuvante adyuvante. -Inmunoterapia con anticuerpos PD-1. 2) Pacientes que previamente se sometieron a resección de melanoma en estadio III o estadio IV y recibieron inmunoterapia adyuvante previa con anticuerpos anti-PD-1 y posteriormente desarrollaron melanoma recurrente.
Criterios de inclusión
- Pacientes con un diagnóstico actual de melanoma en estadio III o IV o antecedentes de melanoma en estadio III o IV, con melanoma validado por histología o citología
- Edad ≥ 18 años
- Estado funcional ECOG de 0-2
- Pacientes seleccionados para futura inmunoterapia adyuvante con anticuerpos anti-PD-1 después de la resección de melanoma en etapa III o etapa IV o pacientes que recibieron inmunoterapia adyuvante previa con anticuerpos anti-PD-1 para melanoma en etapa III o IV y han desarrollado enfermedad recurrente según el examen físico y /o CT/PET Imágenes transversales de CT
- Aquellos pacientes con un intento fallido de biopsia o aquellos con una enfermedad que no es susceptible de biopsia seguirán siendo elegibles para la inscripción y solo se les extraerá sangre durante el protocolo del estudio. Cabe destacar que cualquier tejido que haya sido sometido a radioterapia adyuvante previa no se considerará para obtener más muestras de tejido en este protocolo.
- Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.
- Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
- Los pacientes con enfermedad intracraneal o enfermedad que involucra el sistema nervioso central son elegibles
Criterio de exclusión
- Pacientes con antecedentes de una enfermedad autoinmune sistémica (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico) que requieren terapia activa
- Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto aquellos pacientes que el médico tratante considere curados de esa neoplasia maligna.
- Pacientes con diagnóstico de melanoma mucoso u ocular
- Pacientes que han recibido quimioterapia citotóxica previa si hace menos de 6 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que se han sometido a radioterapia locorregional adyuvante menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido tratamiento previo con interferón si hace menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido terapia previa con anticuerpos anti-CTLA-4 o anticuerpos anti-PD-1 o anticuerpos anti-PD-L1 si es menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido tratamiento previo con IL-2 si es menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF y/o un inhibidor de MEK si es menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que han recibido un agente de inmunoterapia en un protocolo de ensayo clínico anterior si menos de 4 semanas antes del día de la biopsia inicial
- Pacientes que se someten a una terapia activa con esteroides si la dosis excede las dosis fisiológicas de esteroides (equivalente a prednisona 10 mg po al día o menos)
- Pacientes con infección en curso o activa
- Pacientes embarazadas
- Pacientes con cualquier valor de prueba de laboratorio o condición médica preexistente grave, que en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para el estudio.
- Pacientes que no pueden cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Solo caso
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Melanoma en estadio IV/ estadio III no resecable
Observacional: pacientes elegibles con melanoma en etapa IV/etapa III no resecable seleccionados para someterse a un tratamiento con un anticuerpo anti-CTLA-4, un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o una combinación de un anticuerpo anti-CTLA- El investigador principal, los coinvestigadores o el personal clínico solicitarán la participación en el estudio de 4 anticuerpos/anticuerpos anti-PD-1.
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Melanoma adyuvante en estadio III/IV
Observacional - 1) Pacientes sometidos a resección de melanoma en estadio III o estadio IV o que hayan sido sometidos a resección previamente y que se consideren candidatos para inmunoterapia adyuvante con anticuerpos anti-PD-1.
2) Pacientes que previamente se sometieron a resección de melanoma en estadio III o estadio IV y recibieron inmunoterapia adyuvante previa con anticuerpos anti-PD-1 y posteriormente desarrollaron melanoma recurrente.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Observacional: correlaciona los cambios en la expresión génica con la progresión o recurrencia de la enfermedad
Periodo de tiempo: hasta 3 años
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Grupo 1: la expresión génica diferencial se comparará en muestras del pretratamiento y la progresión de la enfermedad. Brazo 2: la expresión génica diferencial se comparará en muestras de pretratamiento y recurrencia de la enfermedad. |
hasta 3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Brent Hanks, MD, PhD, Duke University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Pro00059349
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