Pochopení mechanismů rezistence na imunoterapii u pokročilého melanomu

Rameno 1:

Vhodní pacienti s melanomem stadia IV/neresekabilním stadiem III vybraní k léčbě anti-CTLA-4 protilátkou, anti-PD-1 protilátkou, anti-PD-L1 protilátkou nebo kombinací anti-CTLA-4 protilátky /anti-PD-1 protilátka bude požádána o účast ve studii hlavním zkoušejícím, spoluřešiteli nebo klinickým personálem.

Rameno 2:

1) Pacienti, kteří buď podstupují resekci melanomu stadia III nebo stadia IV, nebo již dříve podstoupili resekci a kteří jsou považováni za kandidáty na adjuvantní imunoterapii protilátkami proti PD-1. 2) Pacienti, kteří dříve podstoupili resekci melanomu stadia III nebo stadia IV a podstoupili předchozí adjuvantní imunoterapii protilátkami proti PD-1 a následně se u nich vyvinul recidivující melanom.

Rameno 1 Výběr předmětu:

Vhodní pacienti s melanomem stadia IV/neresekabilním stadiem III vybraní k léčbě anti-CTLA-4 protilátkou, anti-PD-1 protilátkou, anti-PD-L1 protilátkou nebo kombinací anti-CTLA-4 protilátky /anti-PD-1 protilátka bude požádána o účast ve studii hlavním zkoušejícím, spoluřešiteli nebo klinickým personálem.

Kritéria pro zařazení

• Pacienti s melanomem stadia III nebo IV, s melanomem ověřeným histologií nebo cytologií
• Pacienti se mohou účastnit s primárními kožními melanomy neznámé primární lokalizace
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců
• Pacienti s aktivním onemocněním budou léčeni buď anti-CTLA-4 protilátkou, anti-PD-1 protilátkou, anti-PD-L1 protilátkou nebo kombinací anti-CTLA-4 protilátka/anti-PD-1 protilátka (kombinované terapeutické režimy s jakýmikoli jinými látkami nejsou v této studii povoleny).
• Pacient musí mít měřitelnou systémovou lézi definovanou jako větší nebo rovnou 10 mm na základě zobrazení PET CT/CT/MRI. Předléčba PET CT/CT zobrazení musí být provedeno ≤ 42 dní před zahájením léčby).
• Pacienti s cílovými kožními lézemi se musí rovnat alespoň 10 mm, když jsou jejich nejdelší průměry agregovány. Cílové kožní léze (maximálně 5) musí mít nejdelší průměr alespoň 5 mm, aby mohly být považovány za měřitelné posuvným měřítkem nebo pravítkem
• Ti pacienti s neúspěšným pokusem o biopsii nebo pacienti s onemocněním, které není přístupné biopsii, budou stále způsobilí pro zařazení a budou podstupovat odběry krve pouze během protokolu studie.
• Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Vhodné jsou pacienti s intrakraniálním onemocněním nebo onemocněním postihujícím centrální nervový systém

Kritéria vyloučení

• Pacienti s anamnézou systémového autoimunitního onemocnění (např. systémový lupus erythematodes) vyžadující aktivní léčbu
• Pacienti s anamnézou jiného zhoubného nádoru během posledních 5 let s výjimkou pacientů, u kterých se ošetřující lékař domníval, že jsou z tohoto zhoubného nádoru vyléčeni
• Pacienti s diagnózou slizničního nebo očního melanomu
• Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní lokoregionální radiační terapii, pokud méně než 4 týdny před dnem úvodní biopsie
• Pacienti, kteří dříve podstoupili cytotoxickou chemoterapii, pokud méně než 6 týdnů před dnem úvodní biopsie
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni interferonem, pokud méně než 4 týdny před dnem počáteční biopsie
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu protilátkou anti-CTLA-4 nebo protilátkou anti-PD-1 nebo protilátkou anti-PD-L1, pokud méně než 4 týdny před dnem počáteční biopsie
• Pacienti, kteří měli předchozí terapii IL-2, pokud méně než 4 týdny před dnem počáteční biopsie
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu inhibitorem BRAF a/nebo inhibitorem MEK, pokud méně než 4 týdny před dnem úvodní biopsie
• Pacienti, kteří dostávali imunoterapeutickou látku podle předchozího protokolu klinické studie, pokud méně než 4 týdny před dnem úvodní biopsie
• Pacienti, kteří podstupují aktivní léčbu steroidy, pokud dávka překračuje fyziologické dávky steroidů (ekvivalent prednisonu 10 mg po denně nebo méně)
• Pacienti s probíhající nebo aktivní infekcí
• Těhotné pacientky
• Pacienti s jakýmikoli laboratorními hodnotami testu nebo závažným již existujícím zdravotním stavem, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro studii
• Pacienti neschopní splnit požadavky protokolu studie

Výběr předmětu ve skupině 2:

K účasti ve studii budou hlavním zkoušejícím, spoluřešiteli nebo klinickým personálem požádáni následující pacienti: 1) Pacienti podstupující resekci melanomu stadia III nebo IV nebo již dříve podstoupili resekci a jsou považováni za kandidáty na adjuvantní anti -imunoterapie protilátkami PD-1. 2) Pacienti, kteří dříve podstoupili resekci melanomu stadia III nebo stadia IV a podstoupili předchozí adjuvantní imunoterapii protilátkami proti PD-1 a následně se u nich vyvinul recidivující melanom.

Kritéria pro zařazení

• Pacienti se současnou diagnózou melanomu stadia III nebo IV nebo s anamnézou melanomu stadia III nebo IV, s melanomem potvrzeným histologií nebo cytologií
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Pacienti vybraní pro budoucí adjuvantní imunoterapii anti-PD-1 protilátkami po resekci melanomu stadia III nebo stadia IV nebo pacienti, kteří dříve podstoupili adjuvantní imunoterapii protilátkami anti-PD-1 pro melanom stadia III nebo IV au nichž se vyvinulo recidivující onemocnění na základě fyzikálního vyšetření a /nebo CT/PET CT zobrazení příčného řezu
• Ti pacienti s neúspěšným pokusem o biopsii nebo pacienti s onemocněním, které není přístupné biopsii, budou stále způsobilí pro zařazení a budou podstupovat odběry krve pouze během protokolu studie. Je třeba poznamenat, že jakákoli tkáň podrobená předchozí adjuvantní radiační terapii nebude zvažována pro další odběr vzorků tkáně podle tohoto protokolu.
• Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Vhodné jsou pacienti s intrakraniálním onemocněním nebo onemocněním postihujícím centrální nervový systém

Kritéria vyloučení

• Pacienti s anamnézou systémového autoimunitního onemocnění (např. systémový lupus erythematodes) vyžadující aktivní léčbu
• Pacienti s anamnézou jiného zhoubného nádoru během posledních 5 let s výjimkou pacientů, u kterých se ošetřující lékař domníval, že jsou z tohoto zhoubného nádoru vyléčeni
• Pacienti s diagnózou slizničního nebo očního melanomu
• Pacienti, kteří dříve podstoupili cytotoxickou chemoterapii, pokud méně než 6 týdnů před dnem úvodní biopsie
• Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní lokoregionální radiační terapii, pokud méně než 4 týdny před dnem úvodní biopsie
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni interferonem, pokud méně než 4 týdny před dnem počáteční biopsie
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu protilátkou anti-CTLA-4 nebo protilátkou anti-PD-1 nebo protilátkou anti-PD-L1, pokud méně než 4 týdny před dnem počáteční biopsie
• Pacienti, kteří měli předchozí terapii IL-2, pokud méně než 4 týdny před dnem počáteční biopsie
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu inhibitorem BRAF a/nebo inhibitorem MEK, pokud méně než 4 týdny před dnem úvodní biopsie
• Pacienti, kteří dostávali imunoterapeutickou látku podle předchozího protokolu klinické studie, pokud méně než 4 týdny před dnem úvodní biopsie
• Pacienti, kteří podstupují aktivní léčbu steroidy, pokud dávka překračuje fyziologické dávky steroidů (ekvivalent prednisonu 10 mg po denně nebo méně)
• Pacienti s probíhající nebo aktivní infekcí
• Těhotné pacientky
• Pacienti s jakýmikoli laboratorními hodnotami testu nebo závažným již existujícím zdravotním stavem, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro studii
• Pacienti neschopní splnit požadavky protokolu studie