Compreendendo os mecanismos de resistência à imunoterapia no melanoma avançado
Propósito do estudo:
Os pesquisadores estão propondo que os melanomas que respondem e desenvolvem uma eventual estabilidade da doença em resposta à imunoterapia com inibidores de ponto de controle passam por um programa genético que promove resistência secundária.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Compreender essas alterações genéticas e os fatores que contribuem para esse processo seria crítico para a identificação de novos alvos imunoterapêuticos que podem sinergizar com os inibidores de checkpoint direcionados às células T. Além disso, este trabalho promete fornecer uma visão mais ampla dos mecanismos de evasão imune mediada por tumor e resistência à imunoterapia primária, revelando potencialmente marcadores preditivos de resposta clínica para nosso arsenal em expansão de terapias com inibidores de checkpoint imunológico.
Muitos pacientes que exibem uma resposta aos anticorpos anti-PD-1 desenvolvem um curso prolongado de estabilidade da doença que se assemelha à fase de equilíbrio do processo proposto anteriormente de imunoedição do câncer. Supõe-se que esse estado de equilíbrio envolve alterações genéticas que promovem a evasão imune e, em alguns casos, levam ao desenvolvimento de escape tumoral. Com base em nossos dados, os pesquisadores propõem que os melanomas que desenvolvem um período de estabilidade da doença em resposta à imunoterapia anti-PD-1 exibem alterações genéticas que suprimem a eficácia da imunidade antitumoral. Nossos estudos anteriores indicam que os fatores derivados do tumor que desempenham um papel nas vias de sinalização parácrinas capazes de regular populações de células estromais próximas têm maior probabilidade de serem reguladores imunológicos críticos do microambiente tumoral. Portanto, os pesquisadores focarão seus estudos naqueles genes expressos diferencialmente que codificam proteínas solúveis usando um algoritmo de previsão disponível. Os genes identificados por este estudo como expressos diferencialmente nos tecidos de melanoma de pacientes que demonstram uma resposta clínica à terapia com inibidores de checkpoint imunológico serão posteriormente avaliados em modelos de melanoma autóctone transgênico.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Braço 1:
Pacientes elegíveis com melanoma em estágio IV/estágio III irressecável selecionados para tratamento com um anticorpo anti-CTLA-4, um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 ou uma combinação de um anticorpo anti-CTLA-4 /anticorpo anti-PD-1 será solicitado a participar do estudo pelo investigador principal, co-investigadores ou equipe clínica.
Braço 2:
1) Pacientes submetidos à ressecção de melanoma em estágio III ou estágio IV ou que tenham sido submetidos a ressecção anteriormente e que sejam considerados candidatos à imunoterapia adjuvante com anticorpo anti-PD-1. 2) Pacientes que foram previamente submetidos à ressecção de melanoma em estágio III ou IV e receberam imunoterapia adjuvante com anticorpo anti-PD-1 e subsequentemente desenvolveram melanoma recorrente.
Descrição
Braço 1 Seleção de Assunto:
Pacientes elegíveis com melanoma em estágio IV/estágio III irressecável selecionados para tratamento com um anticorpo anti-CTLA-4, um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 ou uma combinação de um anticorpo anti-CTLA-4 /anticorpo anti-PD-1 será solicitado a participar do estudo pelo investigador principal, co-investigadores ou equipe clínica.
Critério de inclusão
- Pacientes com melanoma estágio III ou IV, com melanoma validado por histologia ou citologia
- Os pacientes podem participar com melanomas cutâneos primários de sítio primário desconhecido
- Idade ≥ 18 anos
- Status de desempenho ECOG de 0-2
- Esperança de vida de pelo menos 6 meses
- Os pacientes com doença ativa serão tratados com um anticorpo anti-CTLA-4, um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 ou uma combinação de um anticorpo anti-CTLA-4/anti-PD-1 anticorpo (regimes de terapia combinada com quaisquer outros agentes não são permitidos neste estudo).
- O paciente deve ter uma lesão sistêmica mensurável definida como maior ou igual a 10 mm com base na imagem PET CT/CT/MRI. A imagem PET CT/CT pré-tratamento deve ser realizada ≤ 42 dias antes do início do tratamento).
- Pacientes com lesões de pele alvo devem ser iguais a pelo menos 10 mm quando seus maiores diâmetros são agregados. Lesões de pele alvo (5 no máximo) devem ter pelo menos 5 mm em seu maior diâmetro para serem consideradas mensuráveis por paquímetro ou régua
- Aqueles pacientes com uma tentativa de biópsia malsucedida ou aqueles com doença que não é passível de biópsia ainda serão elegíveis para inscrição e serão submetidos a coletas de sangue apenas durante o protocolo do estudo.
- Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
- Pacientes com doença intracraniana ou doença envolvendo o sistema nervoso central são elegíveis
Critério de exclusão
- Pacientes com história de doença autoimune sistêmica (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico) que requerem terapia ativa
- Pacientes com história de outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto aqueles pacientes considerados pelo médico assistente como curados dessa malignidade
- Pacientes com diagnóstico de melanoma mucoso ou ocular
- Pacientes que foram submetidos a radioterapia locorregional adjuvante menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que receberam quimioterapia citotóxica anterior se menos de 6 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que receberam terapia prévia com interferon, se menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que tiveram terapia anterior com anticorpo anti-CTLA-4 ou anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1, se menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que receberam terapia anterior com IL-2, se menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que receberam tratamento anterior com inibidor de BRAF e/ou inibidor de MEK, se menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que receberam um agente de imunoterapia em um protocolo de ensaio clínico anterior, se menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes em tratamento com esteróides ativos se a dose exceder as doses fisiológicas de esteróides (equivalente a prednisona 10 mg VO diariamente ou menos)
- Pacientes com infecção em curso ou ativa
- pacientes grávidas
- Pacientes com quaisquer valores de testes laboratoriais ou condição médica pré-existente grave que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para o estudo
- Pacientes incapazes de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
Braço 2 Seleção de Assunto:
Os seguintes pacientes serão convidados a participar do estudo pelo investigador principal, co-investigadores ou equipe clínica: 1) Pacientes submetidos à ressecção de melanoma em estágio III ou estágio IV ou que tenham sido submetidos a ressecção anteriormente e que sejam considerados candidatos a anti-adjuvante imunoterapia com anticorpos -PD-1. 2) Pacientes que foram previamente submetidos à ressecção de melanoma em estágio III ou IV e receberam imunoterapia adjuvante com anticorpo anti-PD-1 e subsequentemente desenvolveram melanoma recorrente.
Critério de inclusão
- Pacientes com diagnóstico atual de melanoma estágio III ou IV ou histórico de melanoma estágio III ou IV, com melanoma validado por histologia ou citologia
- Idade ≥ 18 anos
- Status de desempenho ECOG de 0-2
- Pacientes selecionados para futura imunoterapia adjuvante com anticorpo anti-PD-1 após ressecção de melanoma estágio III ou IV ou pacientes que receberam imunoterapia adjuvante anterior com anticorpo anti-PD-1 para melanoma estágio III ou IV e desenvolveram doença recorrente com base no exame físico e /ou TC/PET TC de cortes transversais
- Aqueles pacientes com uma tentativa de biópsia malsucedida ou aqueles com doença que não é passível de biópsia ainda serão elegíveis para inscrição e serão submetidos a coletas de sangue apenas durante o protocolo do estudo. De nota, qualquer tecido submetido a terapia de radiação adjuvante anterior não será considerado para mais amostras de tecido neste protocolo.
- Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
- Pacientes com doença intracraniana ou doença envolvendo o sistema nervoso central são elegíveis
Critério de exclusão
- Pacientes com história de doença autoimune sistêmica (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico) que requerem terapia ativa
- Pacientes com história de outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto aqueles pacientes considerados pelo médico assistente como curados dessa malignidade
- Pacientes com diagnóstico de melanoma mucoso ou ocular
- Pacientes que receberam quimioterapia citotóxica anterior se menos de 6 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que foram submetidos a radioterapia locorregional adjuvante menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que receberam terapia prévia com interferon, se menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que tiveram terapia anterior com anticorpo anti-CTLA-4 ou anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1, se menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que receberam terapia anterior com IL-2, se menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que receberam tratamento anterior com inibidor de BRAF e/ou inibidor de MEK, se menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes que receberam um agente de imunoterapia em um protocolo de ensaio clínico anterior, se menos de 4 semanas antes do dia da biópsia inicial
- Pacientes em tratamento com esteróides ativos se a dose exceder as doses fisiológicas de esteróides (equivalente a prednisona 10 mg VO diariamente ou menos)
- Pacientes com infecção em curso ou ativa
- pacientes grávidas
- Pacientes com quaisquer valores de testes laboratoriais ou condição médica pré-existente grave que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para o estudo
- Pacientes incapazes de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Caso-somente
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Melanoma Estágio IV/Irressecável Estágio III
Observacional - Pacientes elegíveis com melanoma em estágio IV/estágio III irressecável selecionados para tratamento com um anticorpo anti-CTLA-4, um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 ou uma combinação de um anticorpo anti-CTLA- 4/anticorpo anti-PD-1 será solicitado a participar do estudo pelo investigador principal, co-investigadores ou equipe clínica.
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Melanoma Adjuvante Estágio III/IV
Observacional - 1) Pacientes submetidos à ressecção de melanoma em estágio III ou IV ou que já tenham sido submetidos a ressecção e que sejam considerados candidatos à imunoterapia adjuvante com anticorpo anti-PD-1.
2) Pacientes que foram previamente submetidos à ressecção de melanoma em estágio III ou IV e receberam imunoterapia adjuvante com anticorpo anti-PD-1 e subsequentemente desenvolveram melanoma recorrente.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Observacional - Correlacionar alterações na expressão gênica com a progressão ou recorrência da doença
Prazo: até 3 anos
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Braço 1: A expressão gênica diferencial será comparada em amostras de pré-tratamento e progressão da doença. Braço 2: A expressão gênica diferencial será comparada em amostras de pré-tratamento e recorrência da doença. |
até 3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Brent Hanks, MD, PhD, Duke University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Pro00059349
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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