Avelumab con decitabina como primera línea para el tratamiento de la LMA en pacientes con LMA que no son aptos para la quimioterapia intensiva

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado citológica o histológicamente de LMA (excepto leucemia promielocítica aguda M3) según la clasificación de la OMS.
2. LMA no tratada previamente excepto por hidroxiurea.
3. Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de avelumab en combinación con decitabina en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
4. Estado funcional (ECOG) de 0-2 (ver Apéndice A).

5. No se consideraron candidatos para la quimioterapia de inducción de remisión intensiva en el momento de la inscripción en base a CUALQUIERA de los siguientes:

   • 75 años de edad O <75 años de edad con al menos 1 de los siguientes: Puntuación de estado funcional deficiente (ECOG) de 2.

   Comorbilidades cardíacas o pulmonares clínicamente significativas, reflejadas en al menos 1 de:

   Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤50%. Capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) ≤65 % de lo esperado. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≤65% del esperado. Angina crónica estable o insuficiencia cardiaca congestiva controlada con medicación. Transaminasas hepáticas >3 × límite superior de lo normal (LSN). Otra(s) contraindicación(es) para la terapia con antraciclinas. Otra comorbilidad que el investigador juzgue incompatible con la quimioterapia intensiva de inducción a la remisión. El afiliado rechaza la quimioterapia intensiva de inducción a la remisión.

6. Aclaramiento de creatinina estimado por Cockcroft-Gault (C-G) u otras fórmulas médicamente aceptables ≥30 ml/min.vii. Las características citogenéticas justifican los agentes hipometilantes como tratamiento de inducción.
7. Esperanza de vida > 12 semanas (3 meses).
8. Es posible que los pacientes no hayan recibido azacitidina o decitabina antes para el SMD que se ha transformado en LMA.
9. Se permitiría la hidroxiurea para el control de los glóbulos blancos elevados antes del tratamiento y se puede continuar durante las primeras 4 semanas de tratamiento.
10. Las mujeres en edad fértil (no estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas de un año) deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero antes de la administración del fármaco del estudio en el día 1 del ciclo 1 (dentro de los 3 días). Las mujeres en edad fértil (no estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas de un año) deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo y deben aceptar continuar usando este método durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia, el método de barrera con espermicida, el dispositivo intrauterino (DIU) que se sabe que tiene una tasa de falla de menos del 1 % por año o los anticonceptivos esteroideos (orales, transdérmicos, implantados o inyectados) junto con un método de barrera. .
11. El paciente, si es hombre, es esterilizado quirúrgicamente o, si es capaz de producir descendencia, actualmente usa un método anticonceptivo aprobado y acepta continuar usando este método durante la duración del estudio (y durante 30 días después de tomar el último dosis del fármaco del estudio debido a los posibles efectos sobre la espermatogénesis). Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia, el uso de anticonceptivos esteroideos (orales, implantados o inyectados) por parte de la pareja femenina junto con un método de barrera, el uso de un DIU por parte de la pareja femenina que se sabe que tiene una tasa de falla de menos del 1% por año, o si la mujer la pareja es estéril quirúrgicamente o tiene un año de posmenopausia. Además, los pacientes masculinos no pueden donar esperma durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la toma del fármaco del estudio.
12. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
2. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
3. Los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a las células T. vías de estimulación o puntos de control inmunitarios.
4. Los pacientes con afectación conocida del SNC serán excluidos debido al mal pronóstico y las preocupaciones sobre la disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
5. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque avelumab es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con avelumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con avelumab.

8. Los pacientes con antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido pueden inscribirse si la carga viral por PCR es indetectable con o sin tratamiento activo y el recuento absoluto de linfocitos >= 350/ul.

   Los pacientes con una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo para el VHC) que indica una infección aguda o crónica pueden inscribirse si la carga viral por PCR es indetectable con o sin tratamiento activo.

9. Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como SLE, enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los pacientes con vitiligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjögren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible.
10. Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante).
11. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son <10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
12. Los pacientes que hayan tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados para determinar la posible necesidad de un tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.
13. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
14. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
16. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
17. Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.