Avelumab med Decitabine som førstelinje til AML-behandling af patienter med AML, som er uegnede til intensiv kemoterapi

Inklusionskriterier:

1. Cytologisk eller histologisk bekræftet diagnose af AML (undtagen M3 akut promyelocytisk leukæmi) i henhold til WHO klassifikation.
2. Tidligere ubehandlet AML bortset fra hydroxyurinstof.
3. Alder ≥18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​avelumab i kombination med decitabin til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
4. Ydelsesstatus (ECOG) på 0-2 (se appendiks A).

5. Anses ikke for kandidater til intensiv remission induktionskemoterapi på tidspunktet for tilmelding baseret på ENTEN:

   • 75 år ELLER <75 år med mindst 1 af følgende: Dårlig præstationsstatus (ECOG) score på 2.

   Klinisk signifikant hjerte- eller lungekomorbiditet, som afspejlet af mindst 1 af:

   Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤50%. Lungediffuserende kapacitet for kulilte (DLCO) ≤65 % af forventet. Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≤65 % af forventet. Kronisk stabil angina eller kongestiv hjerteinsufficiens kontrolleret med medicin. Levertransaminaser >3 × øvre normalgrænse (ULN). Andre kontraindikationer til antracyklinbehandling. Anden komorbiditet vurderer investigator uforenelig med intensiv remissionsinduktionskemoterapi. Den tilmeldte afviser intensiv remission induktionskemoterapi.

6. Kreatininclearance som estimeret af Cockcroft-Gault (C-G) eller andre medicinsk acceptable formler ≥30 ml/min.vii. Cytogenetiske egenskaber retfærdiggør hypomethylerende midler som induktionsbehandling.
7. Forventet levetid > 12 uger (3 måneder).
8. Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget azacytidin eller decitabin for MDS, der er transformeret til AML.
9. Hydroxyurea ville være tilladt til kontrol af forhøjet WBC før behandling og kan fortsættes i de første 4 uger af behandlingen.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (ikke kirurgisk sterile eller et år postmenopausale) skal have et negativt resultat for en serumgraviditetstest før administration af studielægemidlet på cyklus 1 dag 1 (inden for 3 dage). Kvinder i den fødedygtige alder (ikke kirurgisk sterile eller et år postmenopausale) skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode og skal acceptere at fortsætte brugen af ​​denne metode i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Acceptable præventionsmetoder omfatter abstinens, barrieremetode med spermicid, intrauterin enhed (IUD), der vides at have en fejlrate på mindre end 1 % om året, eller steroid prævention (oral, transdermal, implanteret eller injiceret) i forbindelse med en barrieremetode .
11. Patienten, hvis en mand er kirurgisk steril eller, hvis den er i stand til at producere afkom, bruger i øjeblikket en godkendt præventionsmetode og accepterer fortsat brug af denne metode i hele undersøgelsens varighed (og i 30 dage efter at have taget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet på grund af de mulige virkninger på spermatogenese). Acceptable præventionsmetoder omfatter afholdenhed, kvindelig partners brug af steroid prævention (oral, implanteret eller injiceret) i forbindelse med en barrieremetode, kvindelig partners brug af en spiral, der vides at have en fejlrate på mindre end 1 % om året, eller hvis kvindelig partneren er kirurgisk steril eller et år efter overgangsalderen. Derudover må mandlige patienter ikke donere sæd i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter at have taget undersøgelseslægemidlet.
12. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, som ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
2. Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
3. Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har haft behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co- stimulerings- eller immunkontrolpunkter.
4. Patienter med kendt CNS-involvering vil blive udelukket på grund af dårlig prognose og bekymringer vedrørende progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
5. Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
6. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
7. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi avelumab er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med avelumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med avelumab.

8. Patienter med kendt historie om at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) kan blive indskrevet, hvis virusbelastningen ved PCR ikke kan påvises med/uden aktiv behandling og absolut lymfocyttal >= 350/ul.

   Patienter med en positiv test for hepatitis B-virusoverfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C-virus-ribonukleinsyre (HCV-antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion, kan blive inkluderet, hvis virusbelastningen ved PCR ikke kan påvises med/uden aktiv behandling.

9. Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller tidligere autoimmun sygdom, som kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom SLE, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen. Patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede. Patienter med reumatoid arthritis og andre artropatier, Sjögrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget.
10. Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse).
11. Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indgivelse af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser <10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom <10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
12. Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut divertikulitis, intraabdominal absces, GI-obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer til studiet.
13. Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
14. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
15. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
16. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
17. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.