Avelumab mit Decitabin als Erstlinie für die AML-Behandlung von Patienten mit AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind

Einschlusskriterien:

1. Zytologisch oder histologisch gesicherte Diagnose einer AML (außer M3 akute Promyelozytenleukämie) gemäß WHO-Klassifikation.
2. Zuvor unbehandelte AML mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff.
3. Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Avelumab in Kombination mit Decitabin bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
4. Leistungsstatus (ECOG) von 0-2 (siehe Anhang A).

5. Nicht in Betracht gezogene Kandidaten für eine intensive Remissionsinduktionschemotherapie zum Zeitpunkt der Einschreibung, basierend auf ENTWEDER:

   • 75 Jahre ODER <75 Jahre mit mindestens 1 der folgenden Punkte: Poor Performance Status (ECOG) Score von 2.

   Klinisch signifikante Herz- oder Lungenkomorbiditäten, die sich in mindestens 1 der folgenden Punkte widerspiegeln:

   Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤50 %. Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤65 % des erwarteten Werts. Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≤65 % des erwarteten Werts. Chronische stabile Angina pectoris oder kongestive Herzinsuffizienz, die mit Medikamenten kontrolliert wird. Lebertransaminasen > 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Andere Kontraindikation(en) für eine Anthrazyklin-Therapie. Andere Komorbidität, die der Prüfarzt als unvereinbar mit einer intensiven Remissionsinduktionschemotherapie beurteilt. Der Teilnehmer lehnt eine intensive Remissionsinduktionschemotherapie ab.

6. Kreatinin-Clearance, geschätzt nach Cockcroft-Gault (C-G) oder anderen medizinisch akzeptablen Formeln ≥30 ml/min.vii. Zytogenetische Merkmale rechtfertigen Hypomethylierungsmittel als Induktionstherapie.
7. Lebenserwartung > 12 Wochen (3 Monate).
8. Patienten haben möglicherweise kein Azacytidin oder Decitabin für MDS erhalten, das sich in AML umgewandelt hat.
9. Hydroxyharnstoff wäre zur Kontrolle erhöhter WBC vor der Behandlung erlaubt und kann für die ersten 4 Wochen der Therapie fortgesetzt werden.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch steril oder ein Jahr nach der Menopause) müssen ein negatives Ergebnis für einen Serum-Schwangerschaftstest vor der Verabreichung des Studienmedikaments am Tag 1 des Zyklus 1 (innerhalb von 3 Tagen) haben. Frauen im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch steril oder ein Jahr nach der Menopause) müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Methode für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiter anzuwenden. Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung umfassen Abstinenz, Barrieremethode mit Spermizid, Intrauterinpessar (IUP) mit bekannter Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr oder steroidale Kontrazeptiva (oral, transdermal, implantiert oder injiziert) in Verbindung mit einer Barrieremethode .
11. Der Patient, sofern es sich um einen Mann handelt, ist chirurgisch unfruchtbar oder wendet derzeit eine zugelassene Methode zur Empfängnisverhütung an, sofern er in der Lage ist, Nachkommen zu zeugen, und erklärt sich damit einverstanden, diese Methode für die Dauer der Studie (und für 30 Tage nach Einnahme der letzten Verhütungsmethode) weiter anzuwenden Dosis des Studienmedikaments wegen möglicher Auswirkungen auf die Spermatogenese). Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung umfassen Abstinenz, die Verwendung eines steroidalen Kontrazeptivums (oral, implantiert oder injiziert) durch die Partnerin in Verbindung mit einer Barrieremethode, die Verwendung eines IUP durch die Partnerin, von der bekannt ist, dass sie eine Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr aufweist, oder wenn sie weiblich ist Partner ist chirurgisch steril oder ein Jahr nach der Menopause. Darüber hinaus dürfen männliche Patienten für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach Einnahme des Studienmedikaments kein Sperma spenden.
12. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
2. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
3. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das spezifisch auf T-Zell-Co- Stimulations- oder Immuncheckpoint-Wege.
4. Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung werden wegen schlechter Prognose und Bedenken hinsichtlich fortschreitender neurologischer Dysfunktion, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würden, ausgeschlossen.
5. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
7. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Avelumab ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Avelumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Avelumab behandelt wird.

8. Patienten mit bekannter Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) können aufgenommen werden, wenn die Viruslast durch PCR mit/ohne aktive Behandlung nicht nachweisbar ist und die absolute Lymphozytenzahl >= 350/ul beträgt.

   Patienten mit einem positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist, können aufgenommen werden, wenn die Viruslast durch PCR mit/ohne aktive Behandlung nicht nachweisbar ist.

9. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankungen wie SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein.
10. Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist.
11. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen <10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) anwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn <10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
12. Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominalen Abszesses, einer gastrointestinalen Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden.
13. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
14. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
15. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
16. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
17. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.