Avelumab Decitabinnal, mint első vonal az AML-ben szenvedő betegek AML kezelésére, akik alkalmatlanok az intenzív kemoterápiára

Bevételi kritériumok:

1. Citológiailag vagy szövettanilag igazolt AML diagnózisa (kivéve M3 akut promyelocyta leukémia) a WHO osztályozása szerint.
2. Korábban kezeletlen AML, kivéve a hidroxi-karbamidot.
3. Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az avelumab decitabinnal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
4. Teljesítményállapot (ECOG) 0-2 (lásd az A függeléket).

5. A beiratkozás időpontjában nem tekinthetők intenzív remissziós indukciós kemoterápiára jelölteknek, VAGY a következők alapján:

   • 75 éves VAGY 75 évnél fiatalabb, ha az alábbiak közül legalább 1: Rossz teljesítmény állapot (ECOG) 2.

   Klinikailag jelentős szív- vagy tüdőkomorbiditás, amit az alábbiak közül legalább egy tükröz:

   Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤50%. A tüdő szén-monoxid-diffundáló kapacitása (DLCO) a várt érték ≤65%-a. Kényszerített kilégzési térfogat 1 másodpercen belül (FEV1) ≤ a várt 65%-a. Krónikus stabil angina vagy pangásos szívelégtelenség gyógyszeres kezeléssel. Máj transzaminázok > 3 × felső határérték (ULN). Az antraciklin terápia egyéb ellenjavallatai. Egyéb komorbiditás a vizsgáló szerint összeegyeztethetetlen az intenzív remissziót indukciós kemoterápiával. A jelentkező elutasítja az intenzív remissziós indukciós kemoterápiát.

6. A Cockcroft-Gault (C-G) vagy más orvosilag elfogadható képlet alapján becsült kreatinin-clearance ≥30 ml/perc.vii. A citogenetikai jellemzők indokolják a hipo-metilező szereket indukciós kezelésként.
7. Várható élettartam > 12 hét (3 hónap).
8. Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak korábban azacitidint vagy decitabint az AML-be átalakult MDS miatt.
9. A hidroxi-karbamid a kezelés előtt megemelkedett fehérvérsejtszám szabályozására megengedett, és a kezelés első 4 hetében folytatható.
10. Fogamzóképes korban lévő nőknél (nem műtétileg steril vagy egy évvel a menopauza után) negatív eredményt kell adni a szérum terhességi teszt során, mielőtt a vizsgálati gyógyszert beadnák az 1. ciklus 1. napján (3 napon belül). A fogamzóképes korban lévő nőknek (nem műtétileg sterilek vagy egy évvel a menopauza után) rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, és bele kell egyezniük, hogy ezt a módszert folytatják a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik az absztinencia, a spermiciddel végzett barrier módszer, az intrauterin eszköz (IUD), amelyről ismert, hogy évi 1%-nál kevesebb a sikertelenség, vagy a szteroid fogamzásgátló (orális, transzdermális, beültetett vagy injekciós) gátmódszerrel kombinálva. .
11. A páciens, ha férfi, műtétileg steril, vagy ha képes utódnemzésre, jelenleg jóváhagyott fogamzásgátlási módszert alkalmaz, és beleegyezik, hogy ezt a módszert továbbra is használja a vizsgálat időtartama alatt (és az utolsó beadást követő 30 napig). a vizsgálati gyógyszer dózisát a spermatogenezisre gyakorolt ​​lehetséges hatások miatt). Elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik az absztinencia, a női partner szteroid fogamzásgátló (orális, beültetett vagy injekciós) alkalmazása a barrier módszerrel együtt, a női partner olyan IUD használata, amelyről ismert, hogy évi 1%-nál kevesebb a sikertelenség aránya, vagy ha nő. partnere műtétileg steril vagy egy évvel a menopauza után van. Ezenkívül a férfi betegek nem adhatnak spermát a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer bevételét követő 30 napig.
12. Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

Egy alany nem vehet részt ebben a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül kemoterápiát vagy sugárkezelést kaptak, vagy akik nem gyógyultak fel a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
2. Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
3. Azokat a betegeket ki kell zárni, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel kezelték őket, amely specifikusan a T-sejteket célozza. stimulációs vagy immunellenőrzési útvonalak.
4. Az ismert központi idegrendszeri érintettséggel rendelkező betegek kizárásra kerülnek a rossz prognózis és a progresszív neurológiai diszfunkcióval kapcsolatos aggályok miatt, amelyek megzavarhatják a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
5. Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
6. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
7. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az avelumab olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya avelumabbal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát avelumabbal kezelik.

8. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében a humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS) pozitív eredményt adtak, besorolhatók, ha a vírusterhelés PCR-rel nem mutatható ki aktív kezelés mellett vagy anélkül, és az abszolút limfocitaszám >= 350/ul.

   Az akut vagy krónikus fertőzésre utaló hepatitis B vírus felületi antigén (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) pozitív tesztje esetén a vírusterhelés PCR-rel aktív kezelés mellett vagy anélkül nem mutatható ki.

9. Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy az anamnézisben előforduló olyan autoimmun betegség, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszerrel összefüggő neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például SLE, kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt. Vitiligóban szenvedő, endokrin-elégtelenségben (beleértve a pajzsmirigygyulladást is) szenvedő betegek, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is. A rheumatoid arthritisben és más ízületi bántalmakban szenvedő, helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált Sjögren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint a pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. de egyébként jogosultnak kell lennie.
10. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó esemény (kiváltó esemény) hiányában várhatóan nem kiújuló betegek felvétele engedélyezett.
11. Ki kell zárni azokat a betegeket, akik a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (>10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok és a mellékvese-pótló adagok napi 10 mg-nál kisebb prednizon-ekvivalens alkalmazása megengedett. A betegek helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat használhatnak (minimális szisztémás felszívódás mellett). A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha a prednizon ekvivalens <10 mg/nap. Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.
12. Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, GI-elzáródás és hasi carcinomatosis, amelyek a bélperforáció ismert rizikófaktorai voltak, kimutatták, a vizsgálat megkezdése előtt fel kell mérni, hogy szükség van-e további kezelésre.
13. Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
14. A vakcinázás az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását.
15. Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification Class II. ), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
16. A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); mindazonáltal alopecia, ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy más ≤ 2-es fokozat, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható.
17. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a tüdőgyulladást, a tüdőfibrózist vagy a pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy az aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.