Avelumab met decitabine als eerstelijnsbehandeling voor AML-behandeling van patiënten met AML die niet geschikt zijn voor intensieve chemotherapie

Inclusiecriteria:

1. Cytologisch of histologisch bevestigde diagnose van AML (behalve M3 acute promyelocytische leukemie) volgens de WHO-classificatie.
2. Eerder onbehandelde AML behalve hydroxyurea.
3. Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van avelumab in combinatie met decitabine bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
4. Prestatiestatus (ECOG) van 0-2 (zie Bijlage A).

5. Niet beschouwd als kandidaten voor intensieve remissie-inductiechemotherapie op het moment van inschrijving op basis van OFWEL:

   • 75 jaar OF <75 jaar met ten minste 1 van de volgende: Poor Performance Status (ECOG)-score van 2.

   Klinisch significante hart- of longcomorbiditeiten, zoals blijkt uit ten minste 1 van:

   Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤50%. Longdiffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) ≤65% van verwacht. Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≤65% van verwacht. Chronische stabiele angina of congestief hartfalen onder controle met medicatie. Levertransaminasen >3 × bovengrens van normaal (ULN). Andere contra-indicatie(s) voor behandeling met anthracycline. Andere comorbiditeit die de onderzoeker onverenigbaar acht met intensieve remissie-inductiechemotherapie. De ingeschrevene weigert intensieve remissie-inductiechemotherapie.

6. Creatinineklaring zoals geschat door de Cockcroft-Gault (C-G) of andere medisch aanvaardbare formules ≥30 ml/min.vii. Cytogenetische kenmerken rechtvaardigen hypomethyleringsmiddelen als inductiebehandeling.
7. Levensverwachting > 12 weken (3 maanden).
8. Patiënten hebben mogelijk niet eerder azacytidine of decitabine gekregen voor MDS dat is getransformeerd naar AML.
9. Hydroxyurea zou voorafgaand aan de behandeling zijn toegestaan ​​voor controle van verhoogde WBC en kan gedurende de eerste 4 weken van de therapie worden voortgezet.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (niet chirurgisch steriel of één jaar postmenopauzaal) moeten een negatief resultaat hebben voor een serumzwangerschapstest vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op cyclus 1 dag 1 (binnen 3 dagen). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (niet chirurgisch steriel of één jaar na de menopauze) moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en moeten ermee instemmen deze methode te blijven gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer onthouding, barrièremethode met zaaddodend middel, spiraaltje (IUD) waarvan bekend is dat het een faalpercentage van minder dan 1% per jaar heeft, of steroïde anticonceptiemiddelen (oraal, transdermaal, geïmplanteerd of geïnjecteerd) in combinatie met een barrièremethode .
11. De patiënt, als het een man is, chirurgisch onvruchtbaar is of, indien hij in staat is nakomelingen te krijgen, momenteel een goedgekeurde anticonceptiemethode gebruikt en ermee instemt deze methode te blijven gebruiken voor de duur van het onderzoek (en gedurende 30 dagen na inname van de laatste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel vanwege de mogelijke effecten op de spermatogenese). Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer onthouding, het gebruik door de vrouwelijke partner van steroïde anticonceptiva (oraal, geïmplanteerd of geïnjecteerd) in combinatie met een barrièremethode, het gebruik door de vrouwelijke partner van een spiraaltje waarvan bekend is dat het een faalpercentage heeft van minder dan 1% per jaar, of partner chirurgisch steriel is of een jaar na de menopauze is. Bovendien mogen mannelijke patiënten geen sperma doneren voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na inname van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
2. Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
3. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celco- stimulatie of immuun checkpoint trajecten.
4. Patiënten met bekende CZS-betrokkenheid zullen worden uitgesloten vanwege een slechte prognose en bezorgdheid over progressieve neurologische disfunctie die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
5. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
7. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat avelumab een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met avelumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met avelumab.

8. Patiënten waarvan bekend is dat ze in het verleden positief zijn getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) kunnen worden opgenomen als de virale belasting door PCR niet detecteerbaar is met/zonder actieve behandeling en een absoluut aantal lymfocyten >= 350/ul.

   Patiënten met een positieve test voor hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie, kunnen worden opgenomen als de virale belasting door PCR niet detecteerbaar is met/zonder actieve behandeling.

9. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling, waaronder systemische corticosteroïden, nodig hebben, moeten worden uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals SLE, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte. Patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen.
10. Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, residuele hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).
11. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses <10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als <10 mg/dag prednison-equivalenten. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.
12. Patiënten met tekenen van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze op onderzoek komen.
13. Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.
14. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens onderzoeken is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
15. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.
16. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar.
17. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.