Avelumab s decitabinem jako první linie pro léčbu AML pacientů s AML, kteří nejsou vhodní pro intenzivní chemoterapii

Kritéria pro zařazení:

1. Cytologicky nebo histologicky potvrzená diagnóza AML (kromě akutní promyelocytární leukémie M3) podle klasifikace WHO.
2. Dříve neléčená AML kromě hydroxymočoviny.
3. Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití avelumabu v kombinaci s decitabinem u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
4. Stav výkonu (ECOG) 0-2 (viz Příloha A).

5. Nepovažováni za kandidáty pro intenzivní remisní indukční chemoterapii v době zařazení na základě BUĎ:

   • 75 let NEBO <75 let s alespoň 1 z následujících: skóre špatného výkonu (ECOG) 2.

   Klinicky významné srdeční nebo plicní komorbidity, které se projeví alespoň 1 z:

   Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 50 %. Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≤ 65 % očekávané hodnoty. Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≤ 65 % očekávané hodnoty. Chronická stabilní angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání kontrolované léky. Jaterní transaminázy > 3 × horní hranice normálu (ULN). Další kontraindikace antracyklinové terapie. Další komorbidita zkoušející považuje za neslučitelnou s intenzivní remisní indukční chemoterapií. Zařazená osoba odmítá intenzivní remisní indukční chemoterapii.

6. Clearance kreatininu podle odhadu Cockcroft-Gault (C-G) nebo jiných lékařsky přijatelných vzorců ≥30 ml/min.vii. Cytogenetické vlastnosti ospravedlňují hypometylační činidla jako indukční léčbu.
7. Předpokládaná délka života > 12 týdnů (3 měsíce).
8. Pacienti nemuseli dříve dostávat azacytidin nebo decitabin pro MDS, který se transformoval na AML.
9. Hydroxymočovina by měla být povolena pro kontrolu zvýšených WBC před léčbou a může pokračovat po dobu prvních 4 týdnů léčby.
10. Ženy ve fertilním věku (ne chirurgicky sterilní nebo jeden rok po menopauze) musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru před podáním studovaného léku v cyklu 1 den 1 (během 3 dnů). Ženy ve fertilním věku (ne chirurgicky sterilní nebo jeden rok po menopauze) musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání této metody po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po ukončení podávání studovaného léku. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří abstinence, bariérová metoda se spermicidem, nitroděložní tělísko (IUD), o kterém je známo, že selhává méně než 1 % za rok, nebo steroidní antikoncepce (orální, transdermální, implantovaná nebo injekčně) ve spojení s bariérovou metodou. .
11. Pacient, pokud jde o muže, je chirurgicky sterilní nebo, pokud je schopen plodit potomstvo, v současné době používá schválenou metodu kontroly porodnosti a souhlasí s tím, že bude tuto metodu nadále používat po dobu trvání studie (a po dobu 30 dnů po užití posledního dávka studovaného léku kvůli možným účinkům na spermatogenezi). Přijatelné metody antikoncepce zahrnují abstinenci, partnerky v užívání steroidní antikoncepce (perorální, implantované nebo injekčně) ve spojení s bariérovou metodou, partnerky používají nitroděložní tělísko, o kterém je známo, že selhává méně než 1 % za rok, nebo pokud žena partner je chirurgicky sterilní nebo jeden rok po menopauze. Kromě toho pacienti mužského pohlaví nesmí darovat sperma po dobu trvání studie a 30 dnů po užití studovaného léku.
12. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Subjekt nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

1. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných více než 4 týdny dříve.
2. Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
3. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud byli dříve léčeni protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na T-buňky. stimulace nebo imunitní kontrolní body.
4. Pacienti se známým postižením CNS budou vyloučeni z důvodu špatné prognózy a obav týkajících se progresivní neurologické dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků.
5. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
7. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože avelumab je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky avelumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena avelumabem.

8. Pacienti se známou anamnézou pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS) mohou být zařazeni, pokud je virová zátěž pomocí PCR nedetekovatelná s aktivní léčbou/bez aktivní léčby a absolutní počet lymfocytů >= 350/ul.

   Pacienti s pozitivním testem na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka proti HCV) indikující akutní nebo chronickou infekci mohou být zařazeni, pokud je virová zátěž pomocí PCR nedetekovatelná s aktivní léčbou/bez ní.

9. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění. Vhodné jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjögrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanými topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý.
10. Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče (precipitační příhoda).
11. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky <10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když <10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
12. U pacientů, kteří mají známky aktivní nebo akutní divertikulitidy, nitrobřišního abscesu, GI obstrukce a abdominální karcinomatózy, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, je třeba před vstupem do studie vyhodnotit potenciální potřebu další léčby.
13. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
14. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studií je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
15. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
16. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
17. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.