Avelumabe com Decitabina como Primeira Linha para Tratamento de LMA de Pacientes com LMA, Inaptos para Quimioterapia Intensiva

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado citologicamente ou histologicamente de LMA (exceto leucemia promielocítica aguda M3) de acordo com a classificação da OMS.
2. LMA não tratada anteriormente, exceto para hidroxiureia.
3. Idade ≥18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de avelumabe em combinação com decitabina em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
4. Status de desempenho (ECOG) de 0-2 (consulte o Apêndice A).

5. Não considerados candidatos para quimioterapia de indução de remissão intensiva no momento da inscrição com base em:

   • 75 anos de idade OU <75 anos de idade com pelo menos 1 dos seguintes: Pontuação de status de desempenho ruim (ECOG) de 2.

   Comorbidades cardíacas ou pulmonares clinicamente significativas, refletidas por pelo menos 1 de:

   Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤50%. Capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) ≤65% do esperado. Volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ≤65% do esperado. Angina crônica estável ou insuficiência cardíaca congestiva controlada com medicamentos. Transaminases hepáticas >3 × limite superior do normal (LSN). Outra(s) contra-indicação(ões) à terapia com antraciclinas. Outra comorbidade que o investigador julgar incompatível com quimioterapia de indução de remissão intensiva. O inscrito recusa a quimioterapia de indução de remissão intensiva.

6. Depuração de creatinina estimada por Cockcroft-Gault (C-G) ou outras fórmulas medicamente aceitáveis ​​≥30 mL/min.vii. Características citogenéticas justificam agentes hipometilantes como tratamento de indução.
7. Expectativa de vida > 12 semanas (3 meses).
8. Os pacientes podem não ter recebido previamente azacitidina ou decitabina para SMD que se transformou em LMA.
9. A hidroxiureia seria permitida para o controle de leucócitos elevados antes do tratamento e pode ser mantida nas primeiras 4 semanas de terapia.
10. As mulheres com potencial para engravidar (não cirurgicamente estéreis ou com um ano de pós-menopausa) devem ter um resultado negativo para um teste de gravidez sérico antes da administração do medicamento do estudo no ciclo 1 dia 1 (dentro de 3 dias). As mulheres com potencial para engravidar (não cirurgicamente estéreis ou com um ano de pós-menopausa) devem usar um método contraceptivo altamente eficaz e devem concordar em continuar usando esse método durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência, método de barreira com espermicida, dispositivo intrauterino (DIU) conhecido por ter uma taxa de falha inferior a 1% ao ano ou contraceptivo esteróide (oral, transdérmico, implantado ou injetado) em conjunto com um método de barreira .
11. O paciente, se for homem, for cirurgicamente estéril ou, se for capaz de produzir filhos, estiver usando um método anticoncepcional aprovado e concorda em continuar o uso desse método durante o estudo (e por 30 dias após tomar o último dose da droga do estudo por causa dos possíveis efeitos na espermatogênese). Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência, uso pela parceira de contraceptivo esteróide (oral, implantado ou injetado) em conjunto com um método de barreira, uso pela parceira de um DIU conhecido por ter uma taxa de falha de menos de 1% ao ano, ou se mulher parceiro é cirurgicamente estéril ou um ano após a menopausa. Além disso, os pacientes do sexo masculino não podem doar esperma durante o estudo e por 30 dias após tomar o medicamento do estudo.
12. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

1. Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
2. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
3. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para co-células T estimulação ou vias de ponto de checagem imune.
4. Pacientes com envolvimento conhecido do SNC serão excluídos devido ao mau prognóstico e preocupações com relação à disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
5. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
7. Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o avelumabe é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com avelumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com avelumabe.

8. Pacientes com história conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida podem ser inscritos se a carga viral por PCR for indetectável com/sem tratamento ativo e contagem absoluta de linfócitos >= 350/ul.

   Pacientes com teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica podem ser inscritos se a carga viral por PCR for indetectável com/sem tratamento ativo.

9. Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como SLE, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjögren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas deve ser elegível.
10. Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante).
11. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal <10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológicas de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona <10 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
12. Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo.
13. Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
14. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas.
15. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
16. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
17. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.