Avelumab con decitabina come prima linea per il trattamento della LMA nei pazienti con LMA non idonei alla chemioterapia intensiva

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi citologicamente o istologicamente confermata di AML (eccetto leucemia promielocitica acuta M3) secondo la classificazione dell'OMS.
2. AML precedentemente non trattata ad eccezione dell'idrossiurea.
3. Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di avelumab in combinazione con decitabina in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
4. Performance status (ECOG) di 0-2 (vedi Appendice A).

5. Candidati non considerati per la chemioterapia di induzione della remissione intensiva al momento dell'arruolamento in base a:

   • 75 anni di età OPPURE <75 anni di età con almeno 1 dei seguenti: punteggio ECOG (scarso rendimento) di 2.

   Comorbidità cardiache o polmonari clinicamente significative, come evidenziato da almeno 1 di:

   Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤50%. Capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLCO) ≤65% del previsto. Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≤65% del previsto. Angina cronica stabile o insufficienza cardiaca congestizia controllata con farmaci. Transaminasi epatiche >3 × limite superiore della norma (ULN). Altre controindicazioni alla terapia con antracicline. Altre comorbilità che il ricercatore giudica incompatibili con la chemioterapia di induzione della remissione intensiva. L'arruolato rifiuta la chemioterapia intensiva di induzione della remissione.

6. Clearance della creatinina come stimato dal Cockcroft-Gault (C-G) o da altre formule accettabili dal punto di vista medico ≥30 ml/min.vii. Le caratteristiche citogenetiche giustificano gli agenti ipometilanti come trattamento di induzione.
7. Aspettativa di vita > 12 settimane (3 mesi).
8. I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza azacitidina o decitabina per MDS che si è trasformata in AML.
9. L'idrossiurea sarebbe consentita per il controllo dei globuli bianchi elevati prima del trattamento e può essere continuata per le prime 4 settimane di terapia.
10. Le donne in età fertile (non chirurgicamente sterili o in postmenopausa da un anno) devono presentare un risultato negativo per un test di gravidanza su siero prima della somministrazione del farmaco in studio al ciclo 1 giorno 1 (entro 3 giorni). Le donne in età fertile (non chirurgicamente sterili o in postmenopausa da un anno) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e devono accettare di continuare a utilizzare questo metodo per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi di contraccezione accettabili includono l'astinenza, il metodo di barriera con spermicida, il dispositivo intrauterino (IUD) noto per avere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno o il contraccettivo steroideo (orale, transdermico, impiantato o iniettato) in combinazione con un metodo di barriera .
11. Il paziente, se uomo, è chirurgicamente sterile o, se in grado di produrre prole, sta attualmente utilizzando un metodo approvato di controllo delle nascite e accetta di continuare a utilizzare questo metodo per la durata dello studio (e per 30 giorni dopo l'assunzione dell'ultimo dose del farmaco in studio a causa dei possibili effetti sulla spermatogenesi). Metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza, l'uso da parte della partner femminile di contraccettivi steroidei (orali, impiantati o iniettati) in combinazione con un metodo di barriera, l'uso da parte della partner femminile di uno IUD noto per avere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno, o se la donna partner è chirurgicamente sterile o in post-menopausa da un anno. Inoltre, i pazienti di sesso maschile non possono donare sperma per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'assunzione del farmaco oggetto dello studio.
12. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
2. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
3. I pazienti devono essere esclusi se hanno avuto un trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla co-cellula T stimolazione o percorsi del checkpoint immunitario.
4. I pazienti con coinvolgimento noto del SNC saranno esclusi a causa della prognosi infausta e delle preoccupazioni relative alla disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
5. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
6. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
7. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché avelumab è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con avelumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con avelumab.

8. Pazienti con storia nota di test positivi per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) potrebbero essere arruolati se la carica virale mediante PCR non è rilevabile con/senza trattamento attivo e conta assoluta dei linfociti >= 350/ul.

   I pazienti con un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indicano un'infezione acuta o cronica potrebbero essere arruolati se la carica virale mediante PCR non è rilevabile con/senza trattamento attivo.

9. Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo, compresi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattie autoimmuni sistemiche come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjögren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile.
10. I pazienti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante).
11. I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche <10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se <10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
12. I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio.
13. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
14. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le prove è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
15. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
16. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
17. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.