Evaluación de seguridad y tolerabilidad de sintilimab en combinación con radiación en pacientes con NSCLC en estadio IV
Estudio multicéntrico de fase I de sintilimab en combinación con radioterapia en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) en estadio IV positivo para PD-L1 sin tratamiento previo
Este ensayo piloto de fase I tiene como objetivo investigar la seguridad y tolerabilidad del anticuerpo monoclonal anti-muerte celular programada 1 (PD-1) Sintilimab (también llamado IBI308) en combinación con radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) y radioterapia de dosis baja (LDRT) concurrentes. ) en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV.
Al menos 29 participantes se inscribirán en este estudio. Todos participarán en el Hospital West China, Universidad de Sichuan.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio exploratorio de fase I se llevará a cabo en dos pasos:
Paso A: un aumento de dosis de radioterapia de dosis baja (LDRT), se inscribirán 6 pacientes por cohorte (un total de 18 pacientes) para determinar la dosis máxima tolerada (MTD), la toxicidad limitante de la dosis (DLT) y la dosis recomendada para la expansión ( RDE) para pulmón LDRT.
Paso B: Expansión de dosis de LDRT pulmonar
Todos los pacientes elegibles recibirán SBRT pulmonar en dosis de 30 Gy en 3 fracciones, en combinación con LDRT en diferentes niveles de dosis (descritos a continuación) a partir del segundo día de SBRT, seguido de monoterapia con sintilimab a partir de los 7 días posteriores a la finalización de la radiación. Sintilimab se administrará a 200 mg cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad, toxicidades inaceptables, el paciente retira el consentimiento informado o sintilimab alcanza un máximo de hasta 24 meses.
Los pacientes en el aumento de dosis recibirán LDRT pulmonar en 3 cohortes con niveles de dosis crecientes: 2 Gy en 1 fracción en el nivel de dosis 1, 4 Gy en 2 fracciones en el nivel de dosis 2, 10 Gy en 5 fracciones en el nivel de dosis 3.
Una cohorte de 17 pacientes recibirá LDRT pulmonar en el RDE determinado durante la fase de escalada de dosis en combinación con SBRT y Sintilimab para obtener datos adicionales de seguridad y respuesta.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, Porcelana, 610041
- West China Hospital, Sichuan University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con NSCLC en estadio IV confirmado histológica o citológicamente.
- Suficientes muestras de tejido tumoral.
- Sin radiación previa, quimioterapia, inmunoterapia. Se permite la inscripción de pacientes que hayan recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante 12 meses antes.
- Al menos tres enfermedades medibles según RECIST 1.1 que cumplan con los requisitos de radiación SBRT y LDRT según lo definido en el protocolo
- Expresión de PD-L1 positiva (TPS >1%)
- Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado y ≤75 años.
- ECOG 0-1.
- Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación: Bilirrubina total </= 1,5 mg/dL. Aminotransferasa (AST) Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/ Alanina aminotransferasa (ALT) Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) <2,5 X límite superior institucional de la normalidad (se permitirán pacientes con compromiso hepático </= 5,0 X límite superior institucional de la normalidad ) *WBC >/= 3500/uL, ANC >/= 1500/uL *Plaquetas >/= 90K *Hemoglobina >/= 9g/dL *Creatinina </= 1.5 x LSN.
- Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
- Los pacientes deben ser capaces de tolerar un ciclo de radioterapia según la evaluación del investigador.
- No hay contradicción con la radiación según los juicios de los radiooncólogos.
- Esperanza de vida > 6 meses.
Criterio de exclusión:
- Mutación de EGFR/ALK/ROS-1 o estado de mutación desconocido.
- Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
- Sujetos con operación de bypass coronario.
- Sujetos con función cardíaca, función hepática y función renal insuficientes.
- Sujetos con síntomas psicóticos graves e incontrolables.
- Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o requisito anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo .
- Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, como neumonía intersticial, uveítis, enfermedad de Crohn, tiroiditis autoinmune. Sujetos con asma infantil curada, diabetes mellitus tipo I que solo requieran reposición hormonal.
- Antecedentes conocidos de trasplante alogénico de órganos o de células madre hematopoyéticas alogénicas.
- Hipersensibilidad conocida o alergia al anticuerpo monoclonal.
- Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
- Enfermedad concomitante no controlada, que incluye pero no se limita a:
1) Infección grave activa o mal controlada 2) Infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH positivos) 3) Hepatitis B activa aguda o crónica conocida (ADN VHB positivo) o hepatitis C activa aguda o crónica (anticuerpos VHC positivos y ARN positivo) infección 4) Tuberculosis activa 5) Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (grado III-IV de la New York Heart Association) o arritmia sintomática mal controlada 6) Hipertensión no controlada (PAS ≥ 160 mmHg o PAD ≥ 100 mm Hg) 7) Evento de tromboembolismo arterial previo, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio, dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción 8) La enfermedad concomitante necesita terapia anticoagulante 9) Hipercalcemia no controlada (Ca2+>1.5mmol/L o Ca>12mg/dl o Calcio sérico corregido >ULN), o hipercalcemia sintomática durante la terapia con difosfonatos
12. Otras neoplasias malignas primarias, con la excepción de: (cáncer de piel radical no melanoma o carcinoma in situ de cuello uterino curado;).
13. Los sujetos con otras enfermedades o resultados de pruebas de laboratorio anormales que podrían aumentar el riesgo de inscripción y tratamiento o interferir con la interpretación de los resultados del estudio podrían excluirse de acuerdo con el criterio del investigador.
14. Mujeres embarazadas o lactantes.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Sinintilimab combinado con SBRT y LDRT
Período 1 Dosis de escala de escalada. Dosis Nivel 1: Dosis de radioterapia estereotáctica del cuerpo (SBRT) a 30 Gy/3F + Radioterapia de dosis bajas (LDRT, 2 Gy en 1 fracción) + inhibidor anti-PD-1 200 mg. Dosis Nivel 2: Dosis estereotáctica de radioterapia corporal (SBRT) a 30 Gy/3F + Radioterapia de dosis bajas (LDRT, 4 Gy en 2 fracciones) + inhibidor anti-PD-1 200 mg. Dosis Nivel 3: Dosis de radioterapia estereotáctica del cuerpo (SBRT) a 30 Gy/3F + Radioterapia de dosis bajas (LDRT, 10 Gy en 5 fracciones) + inhibidor anti-PD-1 200 mg. Período 2 - Cohorte de expansión. Dosis SBRT a 30 Gy/3F + LDRT + inhibidor anti-PD-1 200mg, dosis de LDRT en RDE determinada en el período 1. |
Los pacientes recibirán tratamiento con Sintilimab 200 mg cada 3 semanas durante un máximo de 24 meses.
Otros nombres:
El tratamiento de radiación utilizado en este ensayo consiste en SBRT con dosis estándar de 30 Gy/3f
Otros nombres:
LDRT a niveles de escalada de dosis: 2 Gy/1f, 4 Gy/2f, 10 Gy/5f con radiación de haz externo convencional.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos y/o dosis que limitan las toxicidades de sinintilimab en combinación con SBRT y LDRT
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta los 30 días después de la última dosificación, hasta 24 meses
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Eventos adversos y/o dosis que limitan la toxicidad calificada por criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) Versión 5.0
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Desde la aleatorización hasta los 30 días después de la última dosificación, hasta 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: hasta 24 meses después de la inscripción
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La SG se define como la diferencia (en meses) entre la fecha de inscripción en el estudio y la fecha de muerte por cualquier causa.
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hasta 24 meses después de la inscripción
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses después de la inscripción
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El investigador evaluó PFS de acuerdo con Recist V1.1. La supervivencia libre de progresión se define como el tiempo de inscripción a la primera evidencia de enfermedad progresiva. La progresión se define utilizando criterios de evaluación de respuesta en criterios de tumores sólidos (Recist V1.1), como un aumento del 20% en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo, o un aumento medible en una lesión no objetivo, o la aparición de nuevas lesiones. |
Hasta 24 meses después de la inscripción
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses después de la inscripción
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El investigador evaluó a ORR utilizando Recist V1.1, incluido el tumor todo, el tumor que se somete a LDRT y el tumor que no recibe radioterapia. Según los criterios de evaluación de la respuesta en los criterios de tumores sólidos (Recist V1.1) para lesiones objetivo y evaluados por CT: respuesta completa (CR), desaparición de todas las lesiones objetivo; Respuesta parcial (PR),> = 30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo; Respuesta general (OR) = CR + PR |
Hasta 24 meses después de la inscripción
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medida de resultado exploratoria 1
Periodo de tiempo: al inicio, después de la radiación y cada 2 ciclos de sintilimab, hasta 24 meses hasta el final del estudio
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ADN tumoral circulante (ctDNA)
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al inicio, después de la radiación y cada 2 ciclos de sintilimab, hasta 24 meses hasta el final del estudio
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Medida de resultado exploratoria2
Periodo de tiempo: al inicio, después de la radiación y cada 2 ciclos de sintilimab, hasta 24 meses hasta el final del estudio
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Célula tumoral circulante (CTC)
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al inicio, después de la radiación y cada 2 ciclos de sintilimab, hasta 24 meses hasta el final del estudio
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Medida de resultado exploratoria3
Periodo de tiempo: al inicio, después de la radiación y cada 2 ciclos de sintilimab, hasta 24 meses hasta el final del estudio
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Diversidad del repertorio de receptores de células T (TCR)
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al inicio, después de la radiación y cada 2 ciclos de sintilimab, hasta 24 meses hasta el final del estudio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: You Lu, MD, West China Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-61. doi: 10.1126/science.aaa8172.
- Demaria S, Coleman CN, Formenti SC. Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy. Trends Cancer. 2016 Jun;2(6):286-294. doi: 10.1016/j.trecan.2016.05.002.
- Kaur P, Asea A. Radiation-induced effects and the immune system in cancer. Front Oncol. 2012 Dec 17;2:191. doi: 10.3389/fonc.2012.00191. eCollection 2012.
- Bernstein MB, Krishnan S, Hodge JW, Chang JY. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (ISABR): a curative approach? Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):516-24. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.30. Epub 2016 Mar 8.
- Park SS, Dong H, Liu X, Harrington SM, Krco CJ, Grams MP, Mansfield AS, Furutani KM, Olivier KR, Kwon ED. PD-1 Restrains Radiotherapy-Induced Abscopal Effect. Cancer Immunol Res. 2015 Jun;3(6):610-9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0138. Epub 2015 Feb 19.
- Postow MA, Callahan MK, Barker CA, Yamada Y, Yuan J, Kitano S, Mu Z, Rasalan T, Adamow M, Ritter E, Sedrak C, Jungbluth AA, Chua R, Yang AS, Roman RA, Rosner S, Benson B, Allison JP, Lesokhin AM, Gnjatic S, Wolchok JD. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):925-31. doi: 10.1056/NEJMoa1112824.
- Du J, Su S, Li H, Shao J, Meng F, Yang M, Qian H, Zou Z, Qian X, Liu B. Low dose irradiation increases adoptive cytotoxic T lymphocyte migration in gastric cancer. Exp Ther Med. 2017 Dec;14(6):5711-5716. doi: 10.3892/etm.2017.5305. Epub 2017 Oct 13.
- Brooks ED, Chang JY. Time to abandon single-site irradiation for inducing abscopal effects. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Feb;16(2):123-135. doi: 10.1038/s41571-018-0119-7.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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- IHC-001
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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