Avaliação da Segurança e Tolerabilidade do Sintilimabe em Combinação com a Radiação em Pacientes com NSCLC Estágio IV
Estudo Multicêntrico de Fase I de Sintilimabe em Combinação com Radioterapia em Tratamento Ingênuo PD-L1 Estágio Positivo IV Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC)
Este estudo piloto de fase I visa investigar a segurança e tolerabilidade do anticorpo monoclonal anti-morte celular programada-1 (PD-1) Sintilimab (também chamado IBI308) em combinação com radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) e radioterapia de baixa dose (LDRT) ) no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em estágio IV.
Pelo menos 29 participantes serão incluídos neste estudo. Todos participarão no Hospital da China Ocidental, na Universidade de Sichuan.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo exploratório de fase I será conduzido em duas etapas:
Etapa A: Um escalonamento de dose de radioterapia de baixa dose (LDRT), 6 pacientes por coorte (um total de 18 pacientes) serão inscritos para determinar a dose máxima tolerada (MTD), toxicidade limitante da dose (DLT) e dose recomendada para expansão ( RDE) para LDRT pulmonar.
Etapa B: expansão da dose de LDRT pulmonar
Todos os pacientes elegíveis receberão SBRT pulmonar dosado a 30 Gy em 3 frações, em combinação com LDRT em diferentes níveis de dosagem (reprovados conforme abaixo) a partir do 2º dia de SBRT, seguido de monoterapia com sintilimabe começando dentro de 7 dias após o término da radiação. O sintilimab será administrado na dose de 200 mg a cada 3 semanas até a progressão da doença, toxicidades inaceitáveis, o paciente retirar o consentimento informado ou o sintilimab atingir um máximo de até 24 meses.
Os pacientes no escalonamento de dose receberão LDRT pulmonar em 3 coortes com níveis de dose crescentes: 2 Gy em 1 fração no nível de dose 1, 4 Gy em 2 frações no nível de dose 2, 10Gy em 5 frações no nível de dose 3.
Uma coorte de 17 pacientes receberá LDRT pulmonar no RDE determinado durante a fase de escalonamento de dose em combinação com SBRT e Sintilimab para obter dados adicionais de segurança e resposta.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, China, 610041
- West China Hospital, Sichuan University
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com NSCLC de estágio IV confirmado histológica ou citologicamente.
- Suficientes amostras de tecido tumoral.
- Nenhuma radiação anterior, quimioterapia, imunoterapia. Pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante 12 meses antes da inscrição são permitidos.
- Pelo menos três doenças mensuráveis de acordo com RECIST 1.1 que atendem aos requisitos de radiação SBRT e LDRT conforme protocolo definido
- Expressão de PD-L1 positiva (TPS >1%)
- Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado e ≤75 anos.
- ECOG 0-1.
- Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo: Bilirrubina total </= 1,5 mg/dL. Aminotransferase (AST) Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/ Alanina aminotransferase (ALT) Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) <2,5 X limite superior normal institucional (pacientes com envolvimento hepático serão permitidos </= 5,0 X limite superior normal institucional ) *WBC >/= 3500/uL, ANC >/= 1500/uL *Plaquetas >/= 90K *Hemoglobina >/= 9g/dL *Creatinina </= 1,5 x LSN.
- Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
- Os pacientes devem ser capazes de tolerar um curso de radioterapia conforme avaliado pelo investigador.
- Nenhuma contradição à radiação de acordo com os julgamentos dos radio-oncologistas
- Expectativa de vida > 6 meses.
Critério de exclusão:
- Mutação de EGFR/ALK/ROS-1 ou status de mutação desconhecido.
- Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
- Indivíduos com operação de bypass coronário.
- Indivíduos com insuficiência cardíaca, hepática e renal.
- Indivíduos com sintomas psicóticos incontroláveis graves.
- Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes do fator de necrose antitumoral) dentro de 4 semanas antes da inscrição ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo .
- Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, como pneumonia intersticial, uveíte, doença de Crohn, tireoidite autoimune. Indivíduos com asma infantil curada, diabetes mellitus tipo I, necessitando apenas de reposição hormonal.
- História conhecida de órgão alogênico ou transplante alogênico de células-tronco hemopoiéticas.
- Hipersensibilidade ou alergia conhecida ao anticorpo monoclonal.
- Indivíduos com história de doença pulmonar intersticial.
- Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não se limitando a:
1) Infecção grave ativa ou mal controlada 2) Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpo HIV positivo) 3) Infecção ativa aguda ou crônica conhecida por hepatite B (HBV DNA positivo) ou hepatite C ativa aguda ou crônica (anticorpo positivo para HCV e HCV RNA positivo) infecção 4) Tuberculose ativa 5) Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (grau III-IV da New York Heart Association) ou arritmia mal controlada sintomática 6) Hipertensão não controlada (PAS ≥ 160 mmHg ou PAD ≥ 100 mmHg) 7) Evento de tromboembolismo arterial prévio, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório, dentro de 6 meses após a inscrição 8)Doença concomitante requer terapia anticoagulante 9)Hipercalcemia não controlada（Ca2+>1,5mmol/L ou Ca >12mg/dl ou Cálcio sérico corrigido >ULN）， ou Hipercalcemia sintomática durante a terapia com difosfonato
12. Outras neoplasias primárias, com exceção de: (câncer de pele não melanoma radical ou carcinoma cervical in situ curado;).
13. Indivíduos com outras doenças ou resultados de exames laboratoriais anormais que possam aumentar o risco de inscrição e tratamento ou interferir na interpretação dos resultados do estudo podem ser excluídos de acordo com o julgamento do investigador.
14. Mulheres grávidas ou lactantes.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Sintilimab combinado com SBRT e LDRT
Período 1 dose de escalada coorte. Nível de dose 1: dose estereotática de radiação do corpo (SBRT) a 30 Gy/3f + radioterapia com dose baixa (LDRT, 2 Gy em 1 fração) + inibidor de anti-PD-1 200mg. Nível 2 da dose: dose estereotática de radiação do corpo (SBRT) a 30 Gy/3F + Radioterapia com dose baixa (LDRT, 4 Gy em 2 frações) + inibidor de anti-PD-1 200mg. Nível de dose 3: dose estereotática de radiação corporal (SBRT) a 30 Gy/3f + radioterapia com baixa dose (LDRT, 10 Gy em 5 frações) + inibidor de anti-PD-1 200mg. Período 2 - Coorte de expansão. Dose de SBRT a 30 Gy/3f + LDRT + Inibidor de Anti-PD-1 200mg, dose de LDRT em RDE determinada no período 1. |
Os pacientes receberão tratamento com Sintilimab 200mg a cada 3 semanas por no máximo 24 meses.
Outros nomes:
O tratamento de radiação utilizado neste estudo consiste em SBRT com doses padrão de 30 Gy/3f
Outros nomes:
LDRT em níveis de escalonamento de dose: 2 Gy/1f, 4 Gy/2f, 10 Gy/5f com radiação de feixe externo convencional.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos e/ou dose limitando as toxicidades do Sintilimab em combinação com SBRT e LDRT
Prazo: Desde a randomização até 30 dias após a última dosagem, até 24 meses
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Eventos adversos e/ou dose limitando a toxicidade classificada por critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 5.0
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Desde a randomização até 30 dias após a última dosagem, até 24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: até 24 meses após a inscrição
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SG é definida como a diferença (em meses) entre a data de inscrição no estudo até a data da morte por qualquer causa
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até 24 meses após a inscrição
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Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Prazo: até 24 meses após a inscrição
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O investigador avaliou o PFS de acordo com o RECIST v1.1. A sobrevivência livre de progressão é definida como o tempo de inscrição para a primeira evidência de doença progressiva. A progressão é definida usando os critérios de avaliação de resposta nos critérios de tumores sólidos (RECIST v1.1), como um aumento de 20% na soma do diâmetro mais longo das lesões-alvo, ou um aumento mensurável em uma lesão não alvo, ou a aparência de novas lesões. |
até 24 meses após a inscrição
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Taxa de resposta objetiva (ORR)
Prazo: até 24 meses após a inscrição
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O investigador avaliou o ORR usando o RECIST v1.1, incluindo o tumor All, o tumor em LDRT e o tumor que não recebe radioterapia. Por critérios de avaliação de resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST v1.1) para lesões -alvo e avaliado pela CT: resposta completa (CR), desaparecimento de todas as lesões -alvo; Resposta parcial (PR),> = 30% diminuição na soma do diâmetro mais longo das lesões -alvo; Resposta geral (ou) = cr + pr |
até 24 meses após a inscrição
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Medida Exploratória de Resultados1
Prazo: basal, após a radiação e a cada 2 ciclos de sintilimabe, até 24 meses até o final do estudo
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DNA tumoral circulante (ctDNA)
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basal, após a radiação e a cada 2 ciclos de sintilimabe, até 24 meses até o final do estudo
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Medida de Resultado Exploratório 2
Prazo: basal, após a radiação e a cada 2 ciclos de sintilimabe, até 24 meses até o final do estudo
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Células tumorais circulantes (CTC)
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basal, após a radiação e a cada 2 ciclos de sintilimabe, até 24 meses até o final do estudo
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Medida de Resultado Exploratório 3
Prazo: basal, após a radiação e a cada 2 ciclos de sintilimabe, até 24 meses até o final do estudo
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Diversidade de repertório de receptores de células T (TCR)
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basal, após a radiação e a cada 2 ciclos de sintilimabe, até 24 meses até o final do estudo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: You Lu, MD, West China Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-61. doi: 10.1126/science.aaa8172.
- Demaria S, Coleman CN, Formenti SC. Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy. Trends Cancer. 2016 Jun;2(6):286-294. doi: 10.1016/j.trecan.2016.05.002.
- Kaur P, Asea A. Radiation-induced effects and the immune system in cancer. Front Oncol. 2012 Dec 17;2:191. doi: 10.3389/fonc.2012.00191. eCollection 2012.
- Bernstein MB, Krishnan S, Hodge JW, Chang JY. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (ISABR): a curative approach? Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):516-24. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.30. Epub 2016 Mar 8.
- Park SS, Dong H, Liu X, Harrington SM, Krco CJ, Grams MP, Mansfield AS, Furutani KM, Olivier KR, Kwon ED. PD-1 Restrains Radiotherapy-Induced Abscopal Effect. Cancer Immunol Res. 2015 Jun;3(6):610-9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0138. Epub 2015 Feb 19.
- Postow MA, Callahan MK, Barker CA, Yamada Y, Yuan J, Kitano S, Mu Z, Rasalan T, Adamow M, Ritter E, Sedrak C, Jungbluth AA, Chua R, Yang AS, Roman RA, Rosner S, Benson B, Allison JP, Lesokhin AM, Gnjatic S, Wolchok JD. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):925-31. doi: 10.1056/NEJMoa1112824.
- Du J, Su S, Li H, Shao J, Meng F, Yang M, Qian H, Zou Z, Qian X, Liu B. Low dose irradiation increases adoptive cytotoxic T lymphocyte migration in gastric cancer. Exp Ther Med. 2017 Dec;14(6):5711-5716. doi: 10.3892/etm.2017.5305. Epub 2017 Oct 13.
- Brooks ED, Chang JY. Time to abandon single-site irradiation for inducing abscopal effects. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Feb;16(2):123-135. doi: 10.1038/s41571-018-0119-7.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IHC-001
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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