Evaluación de los perfiles redox de células B sanas y patológicas en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC)

En los últimos años, se ha avanzado considerablemente en la comprensión de la biología de la leucemia linfocítica crónica (LLC), lo que ha dado lugar a la aparición de nuevos agentes terapéuticos que han mejorado significativamente la supervivencia a largo plazo de los pacientes. Sin embargo, LLC todavía se considera una enfermedad incurable.

Las anomalías citogenéticas son frecuentes en esta patología. Algunas anomalías se asocian con una enfermedad más agresiva y un mal pronóstico. La eliminación del cromosoma 17p (del (17p)), en particular, hace que las células leucémicas sean más resistentes a la terapia estándar. El cromosoma 17p contiene el gen Tumor Protein 53 (TP53) que codifica la proteína supresora de tumores 53 (P53). P53 juega un papel central en la regulación de funciones celulares importantes, como la respuesta al daño del ADN, la regulación del ciclo celular, la apoptosis y la sensibilidad a los fármacos de las quimioterapias. En pacientes con CLL, la pérdida de la función p53 es un factor importante de quimiorresistencia y se asocia con un pronóstico adverso. La deleción (17p) se observa en aproximadamente del 5 al 10% de los pacientes con CLL. Por el contrario, se observan mutaciones en el gen TP53 en aproximadamente el 30% de los pacientes con CLL. Esto significa que alrededor de un tercio de los pacientes con CLL tienen disfunción de p53. Las células LLC mutadas en TP53 y/o del (17p) muestran una marcada disfunción mitocondrial. Esta disfunción es responsable de una desregulación de los fenómenos redox intracelulares, lo que conduce a un aumento del estrés oxidativo y a una sobreproducción de derivados reactivos del oxígeno (ROS).

El dimetilampal tioléster (DIMATE) es un inhibidor activo, competitivo e irreversible de las aldehído deshidrogenasas (ALDH) 1 y 3. In vitro, DIMATE erradica las células humanas de la leucemia mieloblástica aguda (AML). En pacientes con CLL, los tratamientos actuales, particularmente efectivos, no se dirigen específicamente a las células B patológicas. Esto da como resultado linfopenia B crónica e hipogammaglobulinemias que provocan infecciones graves a largo plazo, que es la principal causa de muerte en pacientes con CLL.

A través de este estudio, estudiaremos, in vitro, la expresión de ALDH 1, 3, 9 pero también de glutatión (GSH) y ROS en linfocitos B tumorales y pacientes sanos portadores de una LLC. Dependiendo de las diferencias en la expresión observadas, DIMATE podría erradicar específicamente las células de linfocitos leucémicos preservando los linfocitos sanos, una hipótesis que se probará in vitro. Se realizará una evaluación especial en pacientes con mutación del (17) y/o TP53 cuyo pronóstico aún se considera desfavorable a pesar de los nuevos avances terapéuticos.