Valutazione dei profili redox di cellule B sane e patologiche in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC)

Negli ultimi anni, sono stati compiuti notevoli progressi nella comprensione della biologia della leucemia linfocitica cronica (LLC), con conseguente comparsa di nuovi agenti terapeutici che hanno migliorato significativamente la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti. Tuttavia, LLC è ancora considerata una malattia incurabile.

In questa patologia si riscontrano frequentemente anomalie citogenetiche. Alcune anomalie sono associate a una malattia più aggressiva ea una prognosi infausta. La delezione del cromosoma 17p (del (17p)), in particolare, rende le cellule leucemiche più resistenti alla terapia standard. Il cromosoma 17p contiene il gene della proteina tumorale 53 (TP53) che codifica per la proteina soppressore tumorale 53 (P53). P53 svolge un ruolo centrale nella regolazione di importanti funzioni cellulari come la risposta al danno del DNA, la regolazione del ciclo cellulare, l'apoptosi e la sensibilità ai farmaci delle chemioterapie. Nei pazienti con CLL, la perdita della funzione di p53 è un importante fattore di chemioresistenza ed è associata a una prognosi sfavorevole. La delezione (17p) si osserva in circa il 5-10% dei pazienti con CLL. Al contrario, le mutazioni nel gene TP53 sono osservate in circa il 30% dei pazienti con CLL. Ciò significa che circa un terzo dei pazienti con CLL ha una disfunzione di p53. Le cellule LLC mutate TP53 e/o del (17p) mostrano una marcata disfunzione mitocondriale. Questa disfunzione è responsabile di una deregolazione dei fenomeni redox intracellulari, che porta ad un aumento dello stress ossidativo e ad una sovrapproduzione di derivati ​​reattivi dell'ossigeno (ROS).

Dimethyl Ampal Thiolester (DIMATE) è un inibitore attivo, competitivo e irreversibile delle aldeide deidrogenasi (ALDH) 1 e 3. In vitro, DIMATE sradica le cellule umane dalla leucemia mieloblastica acuta (AML). Nei pazienti con CLL, i trattamenti attuali, particolarmente efficaci, non prendono di mira specificamente le cellule B patologiche. Ciò si traduce in linfopenia B cronica e ipogammaglobulinemia che forniscono gravi infezioni a lungo termine, che è la principale causa di morte nei pazienti con LLC.

Attraverso questo studio studieremo, in vitro, l'espressione di ALDH 1, 3, 9 ma anche di glutatione (GSH) e ROS su linfociti B tumorali e pazienti sani portatori di LLC. A seconda delle differenze di espressione osservate, DIMATE potrebbe eradicare specificamente le cellule dei linfociti leucemici risparmiando i linfociti sani, un'ipotesi che sarà testata in vitro. Una valutazione speciale sarà effettuata nei pazienti con mutazione del (17) e/o TP53 la cui prognosi è ancora considerata sfavorevole nonostante i nuovi progressi terapeutici.