Bewertung der Redoxprofile gesunder und pathologischer B-Zellen bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (LLC)

In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte beim Verständnis der Biologie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) erzielt, was zur Entstehung neuer Therapeutika führte, die das Langzeitüberleben der Patienten erheblich verbessert haben. Allerdings gilt LLC immer noch als unheilbare Krankheit.

Bei dieser Pathologie treten häufig zytogenetische Anomalien auf. Einige Anomalien gehen mit einer aggressiveren Erkrankung und einer schlechteren Prognose einher. Insbesondere die Deletion des Chromosoms 17p (del (17p)) macht Leukämiezellen resistenter gegen die Standardtherapie. Chromosom 17p enthält das Tumorprotein 53-Gen (TP53), das für das Tumorsuppressorprotein 53 (P53) kodiert. P53 spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung wichtiger zellulärer Funktionen wie der Reaktion auf DNA-Schäden, der Regulierung des Zellzyklus, der Apoptose und der Arzneimittelsensitivität von Chemotherapien. Bei Patienten mit CLL ist der Verlust der p53-Funktion ein wesentlicher Faktor der Chemoresistenz und mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Die Deletion (17p) wird bei etwa 5 bis 10 % der Patienten mit CLL beobachtet. Im Gegensatz dazu werden bei etwa 30 % der Patienten mit CLL Mutationen im TP53-Gen beobachtet. Dies bedeutet, dass etwa ein Drittel der Patienten mit CLL eine p53-Dysfunktion haben. TP53- und/oder del(17p)-mutierte LLC-Zellen zeigen eine ausgeprägte mitochondriale Dysfunktion. Diese Funktionsstörung ist für eine Deregulierung intrazellulärer Redoxphänomene verantwortlich, was zu einem Anstieg des oxidativen Stresses und einer Überproduktion reaktiver Sauerstoffderivate (ROS) führt.

Dimethyl Ampal Thiolester (DIMATE) ist ein aktiver, kompetitiver und irreversibler Inhibitor der Aldehyddehydrogenasen (ALDH) 1 und 3. In vitro beseitigt DIMATE menschliche Zellen bei akuter myeloblastischer Leukämie (AML). Bei Patienten mit CLL zielen aktuelle Behandlungen, die besonders wirksam sind, nicht spezifisch auf pathologische B-Zellen ab. Dies führt zu chronischer B-Lymphopenie und Hypogammaglobulinämie, die schwere Langzeitinfektionen hervorrufen, die die häufigste Todesursache bei Patienten mit CLL sind.

Im Rahmen dieser Studie werden wir in vitro die Expression von ALDH 1, 3, 9, aber auch von Glutathion (GSH) und ROS auf Tumor-B-Lymphozyten und gesunden Patienten mit LLC untersuchen. Abhängig von den beobachteten Unterschieden in der Expression könnte DIMATE leukämische Lymphozytenzellen gezielt ausrotten, indem es gesunde Lymphozyten verschont, eine Hypothese, die in vitro getestet wird. Eine besondere Bewertung erfolgt bei Patienten mit del(17)- und/oder TP53-Mutation, deren Prognose trotz neuer therapeutischer Fortschritte weiterhin als ungünstig gilt.