Evaluatie van de Redox-profielen van gezonde en pathologische B-cellen bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (LLC)

In de afgelopen jaren is er aanzienlijke vooruitgang geboekt in het begrijpen van de biologie van chronische lymfatische leukemie (CLL), resulterend in de opkomst van nieuwe therapeutische middelen die de overleving op lange termijn van patiënten aanzienlijk hebben verbeterd. LLC wordt echter nog steeds als een ongeneeslijke ziekte beschouwd.

Bij deze pathologie worden vaak cytogenetische afwijkingen gevonden. Sommige afwijkingen zijn geassocieerd met een meer agressieve ziekte en een slechte prognose. Met name de deletie van chromosoom 17p (del (17p)) maakt leukemische cellen resistenter tegen standaardtherapie. Chromosoom 17p bevat het Tumor Protein 53-gen (TP53) dat codeert voor het tumorsuppressor-eiwit 53 (P53)-eiwit. P53 speelt een centrale rol bij de regulatie van belangrijke cellulaire functies zoals reactie op DNA-schade, regulatie van de celcyclus, apoptose en geneesmiddelgevoeligheid van chemotherapieën. Bij patiënten met CLL is het verlies van p53-functie een belangrijke factor van chemoresistentie en wordt geassocieerd met een ongunstige prognose. De deletie (17p) wordt waargenomen bij ongeveer 5 tot 10% van de patiënten met CLL. Daarentegen worden mutaties in het TP53-gen waargenomen bij ongeveer 30% van de patiënten met CLL. Dit betekent dat ongeveer een derde van de patiënten met CLL een p53-disfunctie heeft. TP53- en/of del (17p)-gemuteerde LLC-cellen vertonen duidelijke mitochondriale disfunctie. Deze disfunctie is verantwoordelijk voor een deregulering van intracellulaire redoxverschijnselen, wat leidt tot een toename van oxidatieve stress en een overproductie van reactieve zuurstofderivaten (ROS).

Dimethyl Ampal Thiolester (DIMATE) is een actieve, competitieve en onomkeerbare remmer van aldehyde dehydrogenasen (ALDH) 1 en 3. In vitro roeit DIMATE menselijke cellen uit van acute myeloblastische leukemie (AML). Bij patiënten met CLL zijn de huidige behandelingen, die bijzonder effectief zijn, niet specifiek gericht op pathologische B-cellen. Dit resulteert in chronische B-lymfopenie en hypogammaglobulinemieën die ernstige langdurige infecties veroorzaken, wat de belangrijkste doodsoorzaak is bij patiënten met CLL.

Via deze studie zullen we in vitro de expressie van ALDH 1, 3, 9 bestuderen, maar ook van glutathion (GSH) en ROS op tumor B-lymfocyten en gezonde patiënten die een LLC dragen. Afhankelijk van de waargenomen verschillen in expressie, zou DIMATE specifiek leukemische lymfocytcellen kunnen uitroeien door gezonde lymfocyten te sparen, een hypothese die in vitro zal worden getest. Een speciale evaluatie zal worden gemaakt bij patiënten met del (17) en / of TP53-mutatie van wie de prognose ondanks nieuwe therapeutische vorderingen nog steeds als ongunstig wordt beschouwd.