Ocena profili redoks zdrowych i patologicznych komórek B u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (LLC)

W ostatnich latach dokonał się znaczny postęp w zrozumieniu biologii przewlekłej białaczki limfatycznej (PBL), co zaowocowało pojawieniem się nowych środków terapeutycznych, które znacznie poprawiły długoterminowe przeżycie pacjentów. Jednak LLC jest nadal uważana za chorobę nieuleczalną.

W tej patologii często stwierdza się nieprawidłowości cytogenetyczne. Niektóre nieprawidłowości wiążą się z bardziej agresywną chorobą i złym rokowaniem. W szczególności delecja chromosomu 17p (del (17p)) powoduje, że komórki białaczkowe są bardziej odporne na standardowe leczenie. Chromosom 17p zawiera gen białka nowotworowego 53 (TP53), który koduje białko supresorowe nowotworu 53 (P53). P53 odgrywa kluczową rolę w regulacji ważnych funkcji komórkowych, takich jak odpowiedź na uszkodzenie DNA, regulacja cyklu komórkowego, apoptoza i wrażliwość chemioterapii na leki. U pacjentów z PBL utrata funkcji p53 jest głównym czynnikiem oporności na chemioterapię i wiąże się z niekorzystnym rokowaniem. Delecję (17p) obserwuje się u około 5 do 10% pacjentów z CLL. Natomiast mutacje w genie TP53 obserwuje się u około 30% pacjentów z PBL. Oznacza to, że około jedna trzecia pacjentów z PBL ma dysfunkcję p53. Komórki LLC z mutacją TP53 i/lub del (17p) wykazują wyraźną dysfunkcję mitochondriów. Ta dysfunkcja odpowiada za rozregulowanie wewnątrzkomórkowych zjawisk redoks, prowadząc do wzrostu stresu oksydacyjnego i nadprodukcji reaktywnych pochodnych tlenu (ROS).

Dimethyl Ampal Thiolester (DIMATE) jest aktywnym, kompetycyjnym i nieodwracalnym inhibitorem dehydrogenaz aldehydowych (ALDH) 1 i 3. In vitro DIMATE eliminuje komórki ludzkie z ostrej białaczki mieloblastycznej (AML). U pacjentów z PBL obecne terapie, szczególnie skuteczne, nie są specyficznie ukierunkowane na patologiczne limfocyty B. Powoduje to przewlekłą limfopenię B i hipogammaglobulinemię, które powodują ciężkie, długotrwałe infekcje, co jest główną przyczyną śmierci pacjentów z PBL.

W tym badaniu będziemy badać in vitro ekspresję ALDH 1, 3, 9, ale także glutationu (GSH) i ROS na limfocytach B guza i u zdrowych pacjentów z LLC. W zależności od zaobserwowanych różnic w ekspresji, projekt DIMATE może specyficznie eliminować limfocyty białaczkowe, oszczędzając zdrowe limfocyty, co jest hipotezą, która zostanie przetestowana in vitro. Specjalna ocena zostanie przeprowadzona u pacjentów z mutacją del (17) i / lub TP53, których rokowanie jest nadal uważane za niekorzystne pomimo nowych postępów terapeutycznych.