Un estudio de fase 1a/1b de CB4211 en sujetos sanos no obesos y sujetos con enfermedad del hígado graso no alcohólico

Criterios de inclusión de las partes A y B:

1. Hombres o mujeres en edad fértil, de cualquier raza, de 18 a 60 años de edad, inclusive, en la Selección.

   Las mujeres en edad fértil se definen como estériles permanentes (es decir, debido a histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) confirmada por antecedentes o posmenopáusicas (definidas como al menos 12 meses continuos sin menstruación y hormona estimulante del folículo (FSH) ≥40 mililitros). unidad internacional (mUI)/L y sin causa médica alternativa).

2. Índice de masa corporal entre 18,0 y 30,0 kg/m2, ambos inclusive, con un peso corporal mínimo de 50,0 kg en la selección.
3. En buen estado de salud, determinado por la ausencia de hallazgos clínicamente significativos en el historial médico, el examen físico, el ECG de 12 derivaciones, las mediciones de los signos vitales y las evaluaciones de laboratorio clínico (la hiperbilirrubinemia congénita no hemolítica [p. ej., el síndrome de Gilbert] no es aceptable) en la selección o el registro según lo evaluado por el investigador (o su designado).
4. Los hombres aceptarán usar métodos anticonceptivos.
5. Ha mantenido un peso estable (por historial) durante al menos 4 semanas antes de la selección.

6. está de acuerdo con lo siguiente:

   • No iniciar un programa de pérdida de peso desde la Selección hasta la Visita de Seguimiento;
   • Abstenerse de hacer ejercicio extenuante desde 7 días antes del Check-in hasta la visita de Seguimiento;
   • Mantener hábitos dietéticos y rutinas de ejercicio consistentes durante la duración del estudio.
7. Debe tener transaminasas (aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)) y bilirrubina total dentro del rango normal en la selección y el registro. Para otras evaluaciones de laboratorio, el sujeto puede ser incluido solo si el investigador juzga que las anormalidades o desviaciones de lo normal no son clínicamente significativas.
8. Capaz de comprender y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) y cumplir con las restricciones del estudio.

Criterios de exclusión de las partes A y B:

1. Antecedentes significativos o manifestación clínica de cualquier trastorno metabólico, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratorio, endocrino o psiquiátrico, según lo determine el investigador (o su designado).
2. Anomalías en el ECG clínicamente significativas o intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia (QTcF) >450 milisegundos para hombres y >470 milisegundos para mujeres en la selección o el registro, o cualquier historial previo de anomalías en el intervalo QT.
3. Depuración de creatinina <90 ml/min en la selección, determinada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (C-G).
4. Antecedentes de enfermedad febril dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o sujetos con evidencia de infección activa.
5. Antecedentes de hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativas a cualquier compuesto farmacológico, alimento u otra sustancia, a menos que lo apruebe el investigador (o su designado).
6. Historial de alcoholismo o abuso de drogas/químicos dentro de los 2 años anteriores al Check-in.
7. Consumo de alcohol de >21 unidades por semana para hombres y >14 unidades para mujeres. Una unidad de alcohol equivale a 12 oz (360 mL) de cerveza, 1½ oz (45 mL) de licor o 5 oz (150 mL) de vino.
8. Examen de detección de drogas en orina positivo (confirmado por repetición) en el examen o resultado positivo en el examen de orina o aliento alcohólico o examen de detección de drogas en orina positivo en el check-in.
9. Panel de hepatitis positivo y/o prueba del virus de la inmunodeficiencia humana positiva. Se pueden inscribir sujetos con hallazgos serológicos de inmunidad compatibles con antecedentes de vacunación previa contra la hepatitis B.
10. Participación en un estudio clínico que involucre la administración de un fármaco en investigación (nueva entidad química) en los últimos 30 días antes de la dosificación o haber recibido un producto biológico dentro de los 3 meses o 5 semividas de eliminación (lo que sea más largo) antes de la dosificación.
11. Uso de medicamentos recetados, medicamentos sin receta, suplementos dietéticos que incluyen vitamina E, suplementos herbales, terapia/reemplazo hormonal o sustratos, inductores e inhibidores de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio a menos que, en opinión del Investigador y del Patrocinador. Monitor médico, el medicamento no interferirá con los procedimientos del estudio ni comprometerá la seguridad del sujeto.
12. Usar o tener la intención de usar medicamentos/productos de liberación lenta que se considera que aún están activos dentro de los 14 días anteriores al Registro, a menos que el Investigador (o la persona designada) lo considere aceptable.
13. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto sin receta, incluidas vitaminas, minerales y preparaciones fitoterapéuticas/herbales/derivadas de plantas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que el investigador (o la persona designada) lo considere aceptable.
14. Uso de productos que contienen tabaco o nicotina en los 3 meses anteriores al Check-in.
15. Recepción de hemoderivados en los 2 meses anteriores al Check-in.
16. Donación de sangre de 56 días antes de la Selección, plasma de 2 semanas antes de la Selección o plaquetas de 6 semanas antes de la Selección.
17. Mal acceso venoso periférico.
18. Haber completado o retirado previamente de este estudio o cualquier otro estudio que investigue CB4211, y haber recibido previamente el producto en investigación.
19. Sujetos que, en opinión del Investigador (o su designado), no deberían participar en este estudio.

Criterios de inclusión de la Parte C:

1. Hombres o mujeres en edad fértil, de cualquier raza, de 18 a 60 años de edad, inclusive, en la Selección.

   Las mujeres en edad fértil se definen como permanentemente estériles (es decir, debido a histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) confirmada por antecedentes o posmenopáusicas (definidas como al menos 12 meses continuos sin menstruación y FSH ≥40 mIU/L y sin tratamiento médico alternativo). causa).

2. Índice de masa corporal ≥30,0 kg/m2, y peso corporal ≤115 kg en la selección.
3. Antecedentes de índice de hígado graso (FLI) > 60, puntaje de FLI > 60 en la selección o antecedentes documentados de hígado graso con resultados de imágenes (p. ej., ecografía positiva estándar o parámetro de atenuación controlada (CAP) de Fibroscan > 300 decibeles (dB)/m ) que indica grasa hepática > 10 % dentro de los 6 meses posteriores a la selección. No se requiere un diagnóstico formal de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés).
4. Contenido de grasa en el hígado ≥10 % según lo determinado por resonancia magnética derivada de la fracción de grasa de densidad de protones (MRI-PDFF) dentro de los 14 días anteriores al Check in. Se permitirá una MRI-PDFF inicial repetida si el primer valor es inferior al 10 %, pero superior o igual al 9,5 %. La resonancia magnética repetida debe realizarse dentro de los 14 días posteriores a la primera resonancia magnética, y la inscripción debe realizarse dentro de los 14 días posteriores a la resonancia magnética repetida. La resonancia magnética más reciente servirá como referencia. (Cuando esté disponible, el Fibroscan que indique un CAP >300 dB/m dentro de las 6 semanas anteriores al Check-in puede usarse como prueba de preselección antes de realizar la resonancia magnética)

5. Sin antecedentes de causas comunes de esteatosis hepática secundaria, como:

   1. Esteatosis macrovesicular: consumo excesivo de alcohol, hepatitis C (genotipo 3), enfermedad de Wilson, lipodistrofia, inanición, nutrición parenteral, abetalipoproteinemia, medicamentos (p. ej., amiodarona, metotrexato, tamoxifeno, corticosteroides o cualquier fármaco conocido que afecte la esteatosis hepática o la resistencia a la insulina)
   2. Esteatosis microvesicular: síndrome de Reye, medicamentos (valproato, medicamentos antirretrovirales), hígado graso agudo del embarazo, síndrome HELLP, errores congénitos del metabolismo (p. ej., deficiencia de lecitina-colesterol aciltransferasa, enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol, enfermedad de Wolman, deficiencia de lipasa ácida lisosomal )
6. Hemoglobina glicosilada A1c <7,0 % en la selección.
7. Glucosa en sangre en ayunas de ≥100 a <126 mg/dl en la selección.
8. Nivel de triglicéridos séricos ≤500 mg/dl en la selección
9. Tener un índice internacional normalizado (INR) <límite superior de lo normal (LSN) y un recuento de plaquetas >150 000 en la selección y el check-in. Para otras anormalidades, el sujeto puede ser incluido solo si el Investigador juzga que las anormalidades o desviaciones de lo normal no son clínicamente significativas.

10. En sujetos con ALT, AST, fosfatasa alcalina (ALP) o bilirrubina total > ULN en la selección, la medición inicial (BLM) debe determinarse mediante 2 mediciones separadas obtenidas con aproximadamente 4 semanas de diferencia. Para poder participar en el estudio, la ALT, AST, ALP y la bilirrubina total de detección deben ser < LSN o se deben cumplir los siguientes criterios antes de la aleatorización:

    1. ALT ≤3 x ULN para ambas mediciones y la diferencia entre las mediciones debe ser <20 % del valor más bajo;
    2. AST ≤3 x ULN para ambas mediciones y la diferencia entre las mediciones debe ser <20 % del valor más bajo;
    3. ALP ≤3 x ULN para ambas mediciones y la diferencia entre las mediciones debe ser <20 % del valor más bajo;
    4. Bilirrubina total ≤2 x ULN para ambas mediciones y la diferencia entre las mediciones debe ser <20 % del valor más bajo.
11. En buen estado de salud, determinado por la ausencia de hallazgos clínicamente significativos en el historial médico, el examen físico, el ECG de 12 derivaciones, las mediciones de los signos vitales y las evaluaciones de laboratorio clínico (la hiperbilirrubinemia congénita no hemolítica [p. ej., el síndrome de Gilbert] no es aceptable) en la selección o el registro según lo evaluado por el investigador (o su designado).
12. Los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos.
13. Ha mantenido un peso estable (por historial) durante al menos 4 semanas antes de la selección.

14. Se compromete a mantener hábitos dietéticos y rutinas de ejercicio constantes durante la duración del estudio, lo que incluye evitar:

    • iniciar cualquier programa de pérdida de peso desde la Selección hasta la visita de Seguimiento;
    • ejercicio extenuante desde 7 días antes del Check-in hasta la visita de Seguimiento;
15. Capaz de comprender y dispuesto a firmar un ICF y cumplir con las restricciones del estudio.

Criterios de exclusión de la Parte C:

1. Antecedentes significativos o manifestación clínica de cualquier trastorno metabólico/endocrino (excepto diabetes tipo 2), alérgico, dermatológico, hepático (excepto NAFLD), renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratorio o psiquiátrico, según lo determinado por el Investigador (o su designado).
2. Anomalías en el ECG clínicamente significativas o QTcF >450 milisegundos para hombres y 470 milisegundos para mujeres en la selección, o cualquier antecedente de anomalía QT.
3. Actualmente usa cualquier medicamento antidiabético (p. ej., insulina, análogos del péptido 1 similar al glucagón, terapia con agonistas) que no sea un régimen estable de metformina (es decir, una dosis fija de metformina durante >8 semanas en la selección).
4. Uso de fibratos o estatinas dentro de las 6 semanas o medicamentos betabloqueantes dentro de las 2 semanas anteriores al Check-in y durante la duración del estudio.
5. Uso de vitamina E, agentes asociados con cambios en la grasa del hígado o agentes utilizados para el tratamiento de NAFLD o esteatohepatitis no alcohólica (NASH) dentro de los 3 meses anteriores a la selección y durante la duración del estudio.
6. Cambio en el peso corporal >5% dentro de los 3 meses anteriores al Check-in.
7. Antecedentes de cirugía bariátrica y cualquier otra cirugía gastrointestinal relacionada con la pérdida de peso (p. ej., derivación gástrica en Y de Roux, banda gástrica ajustable laparoscópica, gastrectomía en manga, cruce duodenal con derivación biliopancreática).
8. Claustrofobia u otra contraindicación para la resonancia magnética.
9. Depuración de creatinina <90 ml/min en la selección, determinada mediante la ecuación C-G.
10. Antecedentes de enfermedad febril dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o sujetos con evidencia de infección activa.
11. Antecedentes de hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativas a cualquier compuesto farmacológico, alimento u otra sustancia, a menos que lo apruebe el investigador (o su designado).
12. Historial de alcoholismo o abuso de drogas/químicos dentro de los 2 años anteriores al Check-in.
13. Consumo de alcohol de >14 unidades por semana para hombres y >7 unidades para mujeres. Una unidad de alcohol equivale a 12 oz (360 mL) de cerveza, 1½ oz (45 mL) de licor o 5 oz (150 mL) de vino.
14. Examen de detección de drogas en orina positivo (confirmado por repetición) en el examen o resultado positivo en el examen de orina o aliento alcohólico o examen de detección de drogas en orina positivo en el check-in.
15. Panel de hepatitis positivo y/o prueba del virus de la inmunodeficiencia humana positiva. Se pueden inscribir sujetos con hallazgos serológicos de inmunidad compatibles con antecedentes de vacunación previa contra la hepatitis B.
16. Participación en un estudio clínico que involucre la administración de un fármaco en investigación (nueva entidad química) en los últimos 30 días antes de la dosificación o haber recibido un producto biológico dentro de los 3 meses o 5 semividas de eliminación (lo que sea más largo) antes de la dosificación.
17. Uso de medicamentos recetados, medicamentos sin receta, suplementos dietéticos, incluidos los agonistas del receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas, medicamentos que se sabe que afectan la sensibilidad a la insulina, suplementos herbales, terapia/reemplazo hormonal o sustratos, inductores e inhibidores de CYP3A4 dentro de los 14 días o la mitad de eliminación 5 -vida (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio a menos que, en opinión del Investigador y del Monitor Médico del Patrocinador, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto.
18. Usar o tener la intención de usar medicamentos/productos de liberación lenta que se considera que aún están activos dentro de los 14 días anteriores al Registro, a menos que el Investigador (o la persona designada) lo considere aceptable.
19. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto sin receta, incluidas vitaminas, minerales y preparaciones fitoterapéuticas/herbales/derivadas de plantas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio y durante la duración del estudio, a menos que el investigador lo considere aceptable ( o designado).
20. Uso de productos que contienen tabaco o nicotina en los 3 meses anteriores al Check-in y durante la duración del estudio.
21. Recepción de hemoderivados en los 2 meses anteriores al Check-in y durante la duración del estudio.
22. Donación de sangre de 56 días antes de la Selección, plasma de 2 semanas antes de la Selección o plaquetas de 6 semanas antes de la Selección.
23. Mal acceso venoso periférico.
24. Haber completado o retirado previamente de este estudio o cualquier otro estudio que investigue CB4211, y haber recibido previamente el producto en investigación.
25. Sujetos que, en opinión del Investigador (o su designado), no deberían participar en este estudio.