Une étude de phase 1a/1b du CB4211 chez des sujets sains non obèses et des sujets atteints de stéatose hépatique non alcoolique

Critères d'inclusion des parties A et B :

1. Hommes ou femmes en âge de procréer, de toute race, âgés de 18 à 60 ans, inclusivement, lors du dépistage.

   Les femmes en âge de procréer sont définies comme définitivement stériles (c'est-à-dire en raison d'une hystérectomie, d'une salpingectomie bilatérale ou d'une ovariectomie bilatérale) confirmées par des antécédents ou ménopausées (définies comme au moins 12 mois continus sans règles et hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 milli- Unité internationale (mUI)/L et sans cause médicale alternative).

2. Indice de masse corporelle entre 18,0 et 30,0 kg/m2, inclus, avec un poids corporel minimum de 50,0 kg au dépistage.
3. En bonne santé, déterminée par l'absence de résultats cliniquement significatifs des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'ECG à 12 dérivations, des mesures des signes vitaux et des évaluations de laboratoire clinique (l'hyperbilirubinémie congénitale non hémolytique [par exemple, le syndrome de Gilbert] n'est pas acceptable) lors du dépistage ou de l'enregistrement tel qu'évalué par l'enquêteur (ou la personne désignée).
4. Les mâles accepteront d'utiliser la contraception.
5. A maintenu un poids stable (par antécédent) pendant au moins 4 semaines avant le dépistage.

6. Accepte ce qui suit :

   • Ne pas initier de programme de perte de poids depuis le dépistage jusqu'à la visite de suivi ;
   • S'abstenir de faire de l'exercice intense à partir de 7 jours avant l'enregistrement jusqu'à la visite de suivi ;
   • Maintenir des habitudes alimentaires et des routines d'exercice cohérentes pendant toute la durée de l'étude.
7. Doit avoir des transaminases (aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)) et une bilirubine totale dans la plage normale lors du dépistage et de l'enregistrement. Pour les autres évaluations de laboratoire, le sujet ne peut être inclus que si l'investigateur juge que les anomalies ou les écarts par rapport à la normale ne sont pas cliniquement significatifs.
8. Capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) et à respecter les restrictions de l'étude.

Critères d'exclusion des parties A et B :

1. Antécédents significatifs ou manifestation clinique de tout trouble métabolique, allergique, dermatologique, hépatique, rénal, hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinal, neurologique, respiratoire, endocrinien ou psychiatrique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
2. Anomalies ECG cliniquement significatives ou intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia (QTcF)> 450 millisecondes pour les hommes et> 470 millisecondes pour les femmes lors du dépistage ou de l'enregistrement, ou tout antécédent d'anomalie QT.
3. Clairance de la créatinine < 90 mL/min au dépistage, déterminée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (C-G).
4. Antécédents de maladie fébrile dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou sujets présentant des signes d'infection active.
5. Antécédents d'hypersensibilité, d'intolérance ou d'allergie significative à tout composé médicamenteux, aliment ou autre substance, sauf approbation de l'investigateur (ou de la personne désignée).
6. Antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues / produits chimiques dans les 2 ans précédant l'enregistrement.
7. Consommation d'alcool > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités pour les femmes. Une unité d'alcool équivaut à 12 oz (360 ml) de bière, 1½ oz (45 ml) d'alcool ou 5 oz (150 ml) de vin.
8. Dépistage positif de drogue dans l'urine (confirmé par répétition) lors du dépistage ou résultat positif d'un test d'alcoolémie ou d'urine ou dépistage positif de drogue dans l'urine lors de l'enregistrement.
9. Panel positif pour l'hépatite et/ou test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine. Les sujets présentant des résultats sérologiques d'immunité compatibles avec des antécédents de vaccination antérieure contre l'hépatite B peuvent être inscrits.
10. Participation à une étude clinique impliquant l'administration d'un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) au cours des 30 derniers jours précédant l'administration ou avoir reçu un produit biologique dans les 3 mois ou 5 demi-vies d'élimination (selon la plus longue) avant l'administration.
11. Utilisation de médicaments sur ordonnance, de médicaments en vente libre, de compléments alimentaires, y compris de vitamine E, de suppléments à base de plantes, d'hormonothérapie/remplacement, ou de substrats, d'inducteurs et d'inhibiteurs du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du sponsor Moniteur médical, le médicament n'interférera pas avec les procédures d'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.
12. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits à libération lente considérés comme toujours actifs dans les 14 jours précédant l'enregistrement, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée).
13. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits en vente libre, y compris des vitamines, des minéraux et des préparations phytothérapeutiques / à base de plantes / dérivées de plantes dans les 14 jours précédant la première dose de médicament à l'étude, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée).
14. Utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 3 mois précédant l'enregistrement.
15. Réception des produits sanguins dans les 2 mois précédant l'enregistrement.
16. Don de sang à partir de 56 jours avant le dépistage, de plasma à partir de 2 semaines avant le dépistage ou de plaquettes à partir de 6 semaines avant le dépistage.
17. Mauvais accès veineux périphérique.
18. Avoir déjà terminé ou abandonné cette étude ou toute autre étude portant sur le CB4211, et avoir déjà reçu le produit expérimental.
19. Sujets qui, de l'avis de l'investigateur (ou de la personne désignée), ne devraient pas participer à cette étude.

Critères d'inclusion de la partie C :

1. Hommes ou femmes en âge de procréer, de toute race, âgés de 18 à 60 ans, inclusivement, lors du dépistage.

   Les femmes en âge de procréer sont définies comme définitivement stériles (c'est-à-dire en raison d'une hystérectomie, d'une salpingectomie bilatérale ou d'une ovariectomie bilatérale) confirmées par des antécédents ou ménopausées (définies comme au moins 12 mois continus sans règles et FSH ≥ 40 mUI/L et sans alternative médicale). cause).

2. Indice de masse corporelle ≥30,0 kg/m2 et poids corporel ≤115 kg au dépistage.
3. Antécédents de score de l'indice de stéatose hépatique (FLI) > 60, score FLI > 60 lors du dépistage, ou antécédents documentés de stéatose hépatique avec résultats d'imagerie (par exemple, échographie positive standard ou paramètre d'atténuation contrôlé par Fibroscan (CAP) > 300 décibels (dB)/m ) indiquant la graisse du foie> 10% dans les 6 mois suivant le dépistage. Un diagnostic formel de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) n'est pas nécessaire.
4. Teneur en graisse du foie ≥ 10 %, déterminée par l'imagerie par résonance magnétique dérivée de la fraction de graisse à densité de protons (IRM-PDFF) dans les 14 jours précédant l'enregistrement. Une répétition de l'IRM-PDFF de base sera autorisée si la première valeur est inférieure à 10 %, mais supérieure ou égale à 9,5 %. La répétition de l'IRM doit avoir lieu dans les 14 jours suivant la première IRM et l'inscription doit avoir lieu dans les 14 jours suivant la répétition de l'IRM. L'IRM la plus récente servira de référence. (Lorsqu'il est disponible, le Fibroscan indiquant un CAP> 300 dB / m dans les 6 semaines précédant l'enregistrement peut être utilisé comme test de présélection avant la réalisation de l'IRM)

5. Aucun antécédent de causes fréquentes de stéatose hépatique secondaire telles que :

   1. Stéatose macrovésiculaire : consommation excessive d'alcool, hépatite C (génotype 3), maladie de Wilson, lipodystrophie, famine, nutrition parentérale, abétalipoprotéinémie, médicaments (p. ex., amiodarone, méthotrexate, tamoxifène, corticostéroïdes ou tout médicament connu pour affecter la stéatose hépatique ou la résistance à l'insuline)
   2. Stéatose microvésiculaire : syndrome de Reye, médicaments (valproate, médicaments antirétroviraux), stéatose hépatique aiguë de la grossesse, syndrome HELLP, erreurs innées du métabolisme (p. ex., déficit en lécithine-cholestérol acyltransférase, maladie du stockage des esters de cholestérol, maladie de Wolman, déficit en lipase acide lysosomale )
6. Hémoglobine glycosylée A1c <7,0 % au dépistage.
7. Glycémie à jeun ≥ 100 à < 126 mg/dL au moment du dépistage.
8. Taux de triglycérides sériques ≤ 500 mg/dL lors du dépistage
9. Avoir un rapport international normalisé (INR) <limite supérieure de la normale (LSN) et une numération plaquettaire> 150 000 lors du dépistage et de l'enregistrement. Pour les autres anomalies, le sujet ne peut être inclus que si l'investigateur juge que les anomalies ou les écarts par rapport à la normale ne sont pas cliniquement significatifs.

10. Chez les sujets avec ALT, AST, phosphatase alcaline (ALP) ou bilirubine totale > LSN lors du dépistage, la mesure de base (BLM) doit être déterminée par 2 mesures distinctes obtenues à environ 4 semaines d'intervalle. Pour être éligible à l'entrée dans l'étude, le dépistage ALT, AST, ALP et la bilirubine totale doivent être < LSN ou les critères suivants doivent être remplis avant la randomisation :

    1. ALT ≤ 3 x LSN pour les deux mesures et la différence entre les mesures doit être < 20 % de la valeur inférieure ;
    2. AST ≤ 3 x LSN pour les deux mesures et la différence entre les mesures doit être < 20 % de la valeur la plus basse ;
    3. ALP ≤ 3 x ULN pour les deux mesures et la différence entre les mesures doit être < 20 % de la valeur la plus basse ;
    4. Bilirubine totale ≤ 2 x LSN pour les deux mesures et la différence entre les mesures doit être < 20 % de la valeur la plus basse.
11. En bonne santé, déterminée par l'absence de résultats cliniquement significatifs des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'ECG à 12 dérivations, des mesures des signes vitaux et des évaluations de laboratoire clinique (l'hyperbilirubinémie congénitale non hémolytique [par exemple, le syndrome de Gilbert] n'est pas acceptable) lors du dépistage ou de l'enregistrement tel qu'évalué par l'enquêteur (ou la personne désignée).
12. Les hommes doivent accepter d'utiliser la contraception.
13. A maintenu un poids stable (par antécédent) pendant au moins 4 semaines avant le dépistage.

14. Accepte de maintenir des habitudes alimentaires et des routines d'exercice constantes pendant toute la durée de l'étude, notamment en évitant :

    • lancer tout programme de perte de poids depuis le dépistage jusqu'à la visite de suivi ;
    • exercice intense à partir de 7 jours avant l'enregistrement jusqu'à la visite de suivi ;
15. Capable de comprendre et disposé à signer un ICF et à respecter les restrictions de l'étude.

Critères d'exclusion de la partie C :

1. Antécédents significatifs ou manifestation clinique de tout trouble métabolique/endocrinien (à l'exception du diabète de type 2), allergique, dermatologique, hépatique (à l'exception de la NAFLD), rénal, hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinal, neurologique, respiratoire ou psychiatrique, tel que déterminé par l'enquêteur (ou la personne désignée).
2. Anomalies ECG cliniquement significatives ou QTcF> 450 millisecondes pour les hommes et 470 millisecondes pour les femmes lors du dépistage, ou tout antécédent d'anomalie QT.
3. Utilisation actuelle de tout médicament antidiabétique (par exemple, insuline, analogues du peptide-1 de type glucagon, thérapie agoniste) autre qu'un régime stable de metformine (c'est-à-dire une dose fixe de metformine pendant> 8 semaines lors du dépistage).
4. Utilisation de fibrates ou de statines dans les 6 semaines ou de médicaments bêta-bloquants dans les 2 semaines précédant l'enregistrement et pendant toute la durée de l'étude.
5. Utilisation de vitamine E, d'agents associés à des modifications de la graisse hépatique ou d'agents utilisés pour le traitement de la NAFLD ou de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) dans les 3 mois précédant le dépistage et pendant toute la durée de l'étude.
6. Changement de poids corporel> 5% dans les 3 mois précédant l'enregistrement.
7. Antécédents de chirurgie bariatrique et de toute autre chirurgie gastro-intestinale liée à la perte de poids (p. ex. pontage gastrique de Roux-en-Y, anneau gastrique réglable laparoscopique, sleeve gastrectomie, switch duodénal avec dérivation biliopancréatique).
8. Claustrophobie ou autre contre-indication à l'imagerie par résonance magnétique.
9. Clairance de la créatinine < 90 mL/min au dépistage, déterminée à l'aide de l'équation C-G.
10. Antécédents de maladie fébrile dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou sujets présentant des signes d'infection active.
11. Antécédents d'hypersensibilité, d'intolérance ou d'allergie significative à tout composé médicamenteux, aliment ou autre substance, sauf approbation de l'investigateur (ou de la personne désignée).
12. Antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues / produits chimiques dans les 2 ans précédant l'enregistrement.
13. Consommation d'alcool >14 unités par semaine pour les hommes et >7 unités pour les femmes. Une unité d'alcool équivaut à 12 oz (360 ml) de bière, 1½ oz (45 ml) d'alcool ou 5 oz (150 ml) de vin.
14. Dépistage positif de drogue dans l'urine (confirmé par répétition) lors du dépistage ou résultat positif d'un test d'alcoolémie ou d'urine ou dépistage positif de drogue dans l'urine lors de l'enregistrement.
15. Panel positif pour l'hépatite et/ou test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine. Les sujets présentant des résultats sérologiques d'immunité compatibles avec des antécédents de vaccination antérieure contre l'hépatite B peuvent être inscrits.
16. Participation à une étude clinique impliquant l'administration d'un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) au cours des 30 derniers jours précédant l'administration ou avoir reçu un produit biologique dans les 3 mois ou 5 demi-vies d'élimination (selon la plus longue) avant l'administration.
17. Utilisation de médicaments sur ordonnance, de médicaments en vente libre, de compléments alimentaires, y compris les agonistes des récepteurs γ activés par les proliférateurs de peroxysomes, de médicaments connus pour affecter la sensibilité à l'insuline, de suppléments à base de plantes, d'hormonothérapie/remplacement, ou de substrats, d'inducteurs et d'inhibiteurs du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-éliminations -vit (selon la durée la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'étude à moins que, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical du promoteur, le médicament n'interfère pas avec les procédures de l'étude ou ne compromette pas la sécurité du sujet.
18. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits à libération lente considérés comme toujours actifs dans les 14 jours précédant l'enregistrement, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée).
19. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits en vente libre, y compris des vitamines, des minéraux et des préparations phytothérapeutiques / à base de plantes / dérivées de plantes dans les 14 jours précédant la première dose de médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'étude, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur ( ou mandataire).
20. Utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 3 mois précédant l'enregistrement et pendant toute la durée de l'étude.
21. Réception des produits sanguins dans les 2 mois précédant l'enregistrement et pendant toute la durée de l'étude.
22. Don de sang à partir de 56 jours avant le dépistage, de plasma à partir de 2 semaines avant le dépistage ou de plaquettes à partir de 6 semaines avant le dépistage.
23. Mauvais accès veineux périphérique.
24. Avoir déjà terminé ou abandonné cette étude ou toute autre étude portant sur le CB4211, et avoir déjà reçu le produit expérimental.
25. Sujets qui, de l'avis de l'investigateur (ou de la personne désignée), ne devraient pas participer à cette étude.