Een fase 1a/1b-studie van CB4211 bij gezonde proefpersonen zonder obesitas en proefpersonen met niet-alcoholische leververvetting

Deel A en B opnamecriteria:

1. Mannen of vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, van welk ras dan ook, van 18 tot en met 60 jaar bij de screening.

   Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als permanent steriel (dwz als gevolg van hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie), bevestigd door de anamnese of postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste 12 ononderbroken maanden zonder menstruatie en follikelstimulerend hormoon (FSH) ≥40 milli- Internationale eenheid (mIU)/L en zonder alternatieve medische oorzaak).

2. Body mass index tussen 18,0 en 30,0 kg/m2 , inclusief, met een minimum lichaamsgewicht van 50,0 kg bij Screening.
3. In goede gezondheid, bepaald door geen klinisch significante bevindingen uit de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties (congenitale niet-hemolytische hyperbilirubinemie [bijv. het syndroom van Gilbert] is niet acceptabel) bij screening of check-in zoals beoordeeld door de Onderzoeker (of aangewezen persoon).
4. Mannen zullen ermee instemmen anticonceptie te gebruiken.
5. Heeft gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening een stabiel gewicht behouden (volgens de geschiedenis).

6. Gaat akkoord met het volgende:

   • Geen afslankprogramma starten vanaf de screening tot aan het vervolgbezoek;
   • Vanaf 7 dagen voor Check-in tot aan het Vervolgbezoek geen zware inspanning te leveren;
   • Consistente voedingsgewoonten en trainingsroutines behouden gedurende de duur van het onderzoek.
7. Moet transaminasen (aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT)) en totaal bilirubine binnen het normale bereik hebben bij screening en inchecken. Voor andere laboratoriumevaluaties mag de proefpersoon alleen worden opgenomen als de onderzoeker oordeelt dat de afwijkingen of afwijkingen van normaal niet klinisch significant zijn.
8. In staat om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen en zich te houden aan de studiebeperkingen.

Uitsluitingscriteria delen A en B:

1. Significante voorgeschiedenis of klinische manifestatie van een metabole, allergische, dermatologische, hepatische, nier-, hematologische, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinale, neurologische, respiratoire, endocriene of psychiatrische stoornis, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
2. Klinisch significante ECG-afwijkingen of QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's methode (QTcF) >450 milliseconden voor mannen en >470 milliseconden voor vrouwen bij screening of check-in, of enige voorgeschiedenis van QT-afwijking.
3. Creatinineklaring van <90 ml/min bij screening, bepaald met behulp van de Cockcroft-Gault (C-G)-vergelijking.
4. Voorgeschiedenis van met koorts gepaard gaande ziekte binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of proefpersonen met tekenen van actieve infectie.
5. Geschiedenis van significante overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere stof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
6. Geschiedenis van alcoholisme of misbruik van drugs/chemicaliën binnen 2 jaar voorafgaand aan het inchecken.
7. Alcoholconsumptie van >21 eenheden per week voor mannen en >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid alcohol is gelijk aan 12 oz (360 ml) bier, 1½ oz (45 ml) sterke drank of 5 oz (150 ml) wijn.
8. Positieve urinedrugscreening (bevestigd door herhaling) bij de screening of positief alcoholadem- of urinetestresultaat of positieve urinedrugscreening bij het inchecken.
9. Positief hepatitispanel en/of positieve humaan immunodeficiëntievirustest. Proefpersonen met een serologische bevinding van immuniteit die consistent is met de geschiedenis van eerdere hepatitis B-vaccinatie kunnen worden ingeschreven.
10. Deelname aan een klinisch onderzoek met toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) in de afgelopen 30 dagen voorafgaand aan de dosering of een biologisch product ontvangen binnen 3 maanden of 5 eliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de dosering.
11. Gebruik van geneesmiddelen op recept, geneesmiddelen zonder recept, voedingssupplementen waaronder vitamine E, kruidensupplementen, hormonale therapie/vervanging, of CYP3A4-substraten, -inductoren en -remmers binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij, naar de mening van de onderzoeker en sponsor Medical Monitor, zal de medicatie de studieprocedures niet verstoren of de veiligheid van de proefpersonen in gevaar brengen.
12. Binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken medicijnen/producten met vertraagde afgifte gebruikt of van plan bent te gebruiken waarvan wordt aangenomen dat ze nog steeds actief zijn, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd.
13. Medicijnen/producten zonder recept gebruiken of van plan zijn te gebruiken, waaronder vitamines, mineralen en fytotherapeutische/kruiden/plantaardige preparaten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als aanvaardbaar wordt beschouwd.
14. Gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken.
15. Ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden voorafgaand aan Check-in.
16. Donatie van bloed vanaf 56 dagen voorafgaand aan de screening, plasma vanaf 2 weken voorafgaand aan de screening of bloedplaatjes vanaf 6 weken voorafgaand aan de screening.
17. Slechte perifere veneuze toegang.
18. Eerder dit onderzoek of enig ander onderzoek naar CB4211 hebben voltooid of zich hebben teruggetrokken, en eerder het onderzoeksproduct hebben ontvangen.
19. Proefpersonen die naar de mening van de onderzoeker (of aangewezen persoon) niet zouden moeten deelnemen aan dit onderzoek.

Deel C Opnamecriteria:

1. Mannen of vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, van welk ras dan ook, van 18 tot en met 60 jaar bij de screening.

   Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als permanent onvruchtbaar (dwz als gevolg van hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie), bevestigd door de anamnese of postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste 12 ononderbroken maanden zonder menstruatie en FSH ≥ 40 mIU/L en zonder alternatieve medische behandeling). oorzaak).

2. Lichaamsmassa-index ≥30,0 kg/m2 en lichaamsgewicht ≤115 kg bij Screening.
3. Geschiedenis van Fatty Liver Index (FLI) score >60, FLI score >60 bij screening, of gedocumenteerde geschiedenis van leververvetting met beeldvormingsresultaten (bijv. standaard positieve echografie of Fibroscan gecontroleerde verzwakkingsparameter (CAP) >300 decibel (dB)/m ) met vermelding van levervet >10% binnen 6 maanden na screening. Een formele diagnose van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is niet vereist.
4. Levervetgehalte ≥10% zoals bepaald door middel van magnetische resonantie beeldvorming afgeleide protonendichtheid vetfractie (MRI-PDFF) binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken. Eén herhaling Baseline MRI-PDFF is toegestaan ​​als de eerste waarde lager is dan 10%, maar groter dan of gelijk aan 9,5%. De herhalings-MRI moet binnen 14 dagen na de eerste MRI zijn en inschrijving moet binnen 14 dagen na de herhalings-MRI zijn. De meest recente MRI zal dienen als basislijn. (Indien beschikbaar kan Fibroscan die een CAP >300 dB/m aangeeft binnen 6 weken voorafgaand aan het inchecken worden gebruikt als preselectietest voordat de MRI wordt uitgevoerd)

5. Geen voorgeschiedenis van veelvoorkomende oorzaken van secundaire hepatische steatose, zoals:

   1. Macrovesiculaire steatose: overmatig alcoholgebruik, hepatitis C (genotype 3), de ziekte van Wilson, lipodystrofie, uithongering, parenterale voeding, abetalipoproteïnemie, medicijnen (bijv. Amiodarone, methotrexaat, tamoxifen, corticosteroïden of een geneesmiddel waarvan bekend is dat het leversteatose of insulineresistentie beïnvloedt)
   2. Microvesiculaire steatose: het syndroom van Reye, medicijnen (valproaat, antiretrovirale geneesmiddelen), acute leververvetting tijdens de zwangerschap, het HELLP-syndroom, aangeboren stofwisselingsstoornissen (bijv. Lecithine-cholesterolacyltransferasedeficiëntie, cholesterolesterstapelingsziekte, de ziekte van Wolman, lysosomale zure lipasedeficiëntie )
6. Geglycosyleerd hemoglobine A1c <7,0% bij screening.
7. Nuchtere bloedglucose van ≥100 tot <126 mg/dL bij screening.
8. Serumtriglycerideniveau ≤500 mg/dL bij screening
9. Heb een internationale genormaliseerde ratio (INR) < bovengrens van normaal (ULN) en een aantal bloedplaatjes> 150.000 bij screening en check-in. Voor andere afwijkingen mag de proefpersoon alleen worden opgenomen als de onderzoeker oordeelt dat de afwijkingen of afwijkingen van normaal niet klinisch significant zijn.

10. Bij proefpersonen met ALAT, ASAT, alkalische fosfatase (ALP) of totaal bilirubine > ULN bij de screening, moet de basislijnmeting (BLM) worden bepaald door middel van 2 afzonderlijke metingen met een tussenpoos van ongeveer 4 weken. Om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek, moeten de screening-ALT, AST, ALP en totaal bilirubine < ULN zijn of moet aan de volgende criteria worden voldaan voorafgaand aan randomisatie:

    1. ALT ≤3 x ULN voor beide metingen en het verschil tussen de metingen moet <20% van de onderste waarde zijn;
    2. AST ≤3 x ULN voor beide metingen en het verschil tussen de metingen moet <20% van de laagste waarde zijn;
    3. ALP ≤3 x ULN voor beide metingen en het verschil tussen de metingen moet <20% van de laagste waarde zijn;
    4. Totaal bilirubine ≤2 x ULN voor beide metingen en het verschil tussen de metingen moet <20% van de laagste waarde zijn.
11. In goede gezondheid, bepaald door geen klinisch significante bevindingen uit de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties (congenitale niet-hemolytische hyperbilirubinemie [bijv. het syndroom van Gilbert] is niet acceptabel) bij screening of check-in zoals beoordeeld door de Onderzoeker (of aangewezen persoon).
12. Mannen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken.
13. Heeft gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening een stabiel gewicht behouden (volgens de geschiedenis).

14. Stemt ermee in consistente voedingsgewoonten en trainingsroutines aan te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het vermijden van:

    • het starten van een afslankprogramma vanaf de screening tot het vervolgbezoek;
    • zware inspanning vanaf 7 dagen voor Check-in tot aan het Vervolgbezoek;
15. In staat om een ​​ICF te begrijpen en te ondertekenen en zich te houden aan de studiebeperkingen.

Deel C Uitsluitingscriteria:

1. Significante voorgeschiedenis of klinische manifestatie van een metabolische/endocriene (behalve diabetes type 2), allergische, dermatologische, hepatische (behalve NAFLD), renale, hematologische, pulmonale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, neurologische, respiratoire of psychiatrische stoornissen, zoals bepaald door de Onderzoeker (of aangewezen persoon).
2. Klinisch significante ECG-afwijkingen of QTcF >450 milliseconden voor mannen en 470 milliseconden voor vrouwen bij screening, of een voorgeschiedenis van QT-afwijkingen.
3. Gebruikt momenteel antidiabetica (bijv. insuline, glucagon-achtige peptide-1-analogen, agonistische therapie) anders dan een stabiel regime van metformine (dwz een vaste dosis metformine gedurende >8 weken bij screening).
4. Gebruik van fibraten of statines binnen 6 weken of bètablokkers binnen 2 weken voorafgaand aan de check-in en tijdens de duur van het onderzoek.
5. Gebruik van vitamine E, middelen die verband houden met veranderingen in levervet, of middelen die worden gebruikt voor de behandeling van NAFLD of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening en tijdens de duur van het onderzoek.
6. Verandering in lichaamsgewicht >5% binnen de 3 maanden voorafgaand aan het inchecken.
7. Geschiedenis van bariatrische chirurgie en elke andere gastro-intestinale operatie met betrekking tot gewichtsverlies (bijv. Roux-en-Y gastric bypass, laparoscopisch verstelbare maagband, sleeve gastrectomie, duodenum switch met biliopancreatische omleiding).
8. Claustrofobie of andere contra-indicatie voor beeldvorming met magnetische resonantie.
9. Creatinineklaring van <90 ml/min bij screening, bepaald met behulp van de C-G-vergelijking.
10. Voorgeschiedenis van met koorts gepaard gaande ziekte binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of proefpersonen met tekenen van actieve infectie.
11. Geschiedenis van significante overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere stof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
12. Geschiedenis van alcoholisme of misbruik van drugs/chemicaliën binnen 2 jaar voorafgaand aan het inchecken.
13. Alcoholconsumptie van >14 eenheden per week voor mannen en >7 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid alcohol is gelijk aan 12 oz (360 ml) bier, 1½ oz (45 ml) sterke drank of 5 oz (150 ml) wijn.
14. Positieve urinedrugscreening (bevestigd door herhaling) bij de screening of positief alcoholadem- of urinetestresultaat of positieve urinedrugscreening bij het inchecken.
15. Positief hepatitispanel en/of positieve humaan immunodeficiëntievirustest. Proefpersonen met een serologische bevinding van immuniteit die consistent is met de geschiedenis van eerdere hepatitis B-vaccinatie kunnen worden ingeschreven.
16. Deelname aan een klinisch onderzoek met toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) in de afgelopen 30 dagen voorafgaand aan de dosering of een biologisch product ontvangen binnen 3 maanden of 5 eliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de dosering.
17. Gebruik van geneesmiddelen op recept, geneesmiddelen zonder recept, voedingssupplementen waaronder peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-γ-agonisten, geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de insulinegevoeligheid beïnvloeden, kruidensupplementen, hormonale therapie/vervanging, of CYP3A4-substraten, -inductoren en -remmers binnen 14 dagen of 5 eliminatiehelft - leeft (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens de duur van het onderzoek, tenzij, naar de mening van de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor, de medicatie de onderzoeksprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt.
18. Binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken medicijnen/producten met vertraagde afgifte gebruikt of van plan bent te gebruiken waarvan wordt aangenomen dat ze nog steeds actief zijn, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd.
19. Medicijnen/producten zonder recept gebruiken of van plan zijn te gebruiken, waaronder vitamines, mineralen en fytotherapeutische/kruiden/plantaardige preparaten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie en tijdens de duur van het onderzoek, tenzij dit door de onderzoeker aanvaardbaar wordt geacht ( of aangewezen persoon).
20. Gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken en tijdens de duur van het onderzoek.
21. Ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden voorafgaand aan Check-in en gedurende de duur van het onderzoek.
22. Donatie van bloed vanaf 56 dagen voorafgaand aan de screening, plasma vanaf 2 weken voorafgaand aan de screening of bloedplaatjes vanaf 6 weken voorafgaand aan de screening.
23. Slechte perifere veneuze toegang.
24. Eerder dit onderzoek of enig ander onderzoek naar CB4211 hebben voltooid of zich hebben teruggetrokken, en eerder het onderzoeksproduct hebben ontvangen.
25. Proefpersonen die naar de mening van de onderzoeker (of aangewezen persoon) niet zouden moeten deelnemen aan dit onderzoek.