En fase 1a/1b-studie av CB4211 i friske ikke-overvektige personer og personer med ikke-alkoholisk fettleversykdom

Inkluderingskriterier for del A og B:

1. Hanner eller kvinner av ikke-fertil alder, uansett rase, 18 til 60 år, inkludert, ved screening.

   Kvinner i ikke-fertil alder er definert som permanent sterile (dvs. på grunn av hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) bekreftet av anamnese eller postmenopausal (definert som minst 12 sammenhengende måneder uten mens og follikkelstimulerende hormon (FSH) ≥40 milli- Internasjonal enhet (mIU)/L og uten alternativ medisinsk årsak).

2. Kroppsmasseindeks mellom 18,0 og 30,0 kg/m2 inkludert, med en minimumsvekt på 50,0 kg ved screening.
3. Ved god helse, bestemt av ingen klinisk signifikante funn fra sykehistorie, fysisk undersøkelse, 12-avlednings EKG, målinger av vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hemolytisk hyperbilirubinemi [f.eks. Gilberts syndrom] er ikke akseptabelt) ved screening eller innsjekking som vurdert av etterforskeren (eller utpekt).
4. Menn vil godta å bruke prevensjon.
5. Har holdt stabil vekt (i historie) i minst 4 uker før screening.

6. Godtar følgende:

   • Ikke å starte et vekttapsprogram fra screening til oppfølgingsbesøket;
   • Å avstå fra anstrengende trening fra 7 dager før innsjekking til oppfølgingsbesøket;
   • Å opprettholde konsekvente kostholdsvaner og treningsrutiner under hele studiet.
7. Må ha transaminaser (aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)) og total bilirubin innenfor normalområdet ved screening og innsjekking. For andre laboratorieevalueringer kan forsøkspersonen bare inkluderes dersom etterforskeren vurderer at abnormitetene eller avvikene fra normalen ikke er klinisk signifikante.
8. Kunne forstå og villig til å signere et informert samtykkeskjema (ICF) og overholde studierestriksjonene.

Ekskluderingskriterier for del A og B:

1. Betydelig historie eller klinisk manifestasjon av enhver metabolsk, allergisk, dermatologisk, lever-, nyre-, hematologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, nevrologisk, respiratorisk, endokrin eller psykiatrisk lidelse, som bestemt av etterforskeren (eller den utpekte).
2. Klinisk signifikante EKG-avvik eller QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias metode (QTcF) >450 millisekunder for menn og >470 millisekunder for kvinner ved enten screening eller innsjekking, eller tidligere historie med QT-avvik.
3. Kreatininclearance på <90 ml/min ved screening, bestemt ved å bruke Cockcroft-Gault (C-G) ligningen.
4. Anamnese med febril sykdom innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller personer med tegn på aktiv infeksjon.
5. Historie med betydelig overfølsomhet, intoleranse eller allergi mot en hvilken som helst medikamentforbindelse, mat eller annet stoff, med mindre det er godkjent av etterforskeren (eller den som er utpekt).
6. Historikk med alkoholisme eller narkotika-/kjemikaliemisbruk innen 2 år før innsjekking.
7. Alkoholforbruk på >21 enheter per uke for menn og >14 enheter for kvinner. Én enhet alkohol tilsvarer 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) brennevin eller 5 oz (150 ml) vin.
8. Positiv skjermbilde for urinmedisin (bekreftet ved gjentakelse) ved Screening eller positivt resultat av alkoholpust eller urinprøve eller positiv skjermbilde for urinmedisin ved innsjekking.
9. Positivt hepatittpanel og/eller positiv test for humant immunsviktvirus. Personer med serologisk funn av immunitet i samsvar med tidligere hepatitt B-vaksinasjon kan bli registrert.
10. Deltakelse i en klinisk studie som involverer administrering av et undersøkelseslegemiddel (ny kjemisk enhet) de siste 30 dagene før dosering eller har mottatt et biologisk produkt innen 3 måneder eller 5 eliminasjonshalveringstider (den som er lengst) før dosering.
11. Bruk av reseptbelagte legemidler, reseptfrie legemidler, kosttilskudd inkludert vitamin E, urtetilskudd, hormonbehandling/erstatning eller CYP3A4-substrater, induktorer og inhibitorer innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet med mindre, etter etterforskerens og sponsorens mening. Medical Monitor, vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere fagets sikkerhet.
12. Bruk eller har til hensikt å bruke saktefrigjørende medisiner/produkter som anses fortsatt å være aktive innen 14 dager før innsjekking, med mindre etterforskeren (eller den som er utpekt) anser det som akseptabelt.
13. Bruk eller har til hensikt å bruke reseptfrie medisiner/produkter, inkludert vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/planteavledede preparater innen 14 dager før den første dosen av studiemedisinen, med mindre etterforskeren (eller den utpekte) anser det som akseptabelt.
14. Bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 3 måneder før innsjekking.
15. Mottak av blodprodukter innen 2 måneder før innsjekking.
16. Donasjon av blod fra 56 dager før screening, plasma fra 2 uker før screening, eller blodplater fra 6 uker før screening.
17. Dårlig perifer venøs tilgang.
18. Har tidligere fullført eller trukket seg fra denne studien eller en annen studie som undersøker CB4211, og har tidligere mottatt undersøkelsesproduktet.
19. Forsøkspersoner som, etter etterforskerens (eller den utpekte), ikke bør delta i denne studien.

Del C inkluderingskriterier:

1. Hanner eller kvinner av ikke-fertil alder, uansett rase, 18 til 60 år, inkludert, ved screening.

   Kvinner av ikke-fertil alder er definert som permanent sterile (dvs. på grunn av hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) bekreftet av historie eller postmenopausal (definert som minst 12 sammenhengende måneder uten menstruasjon og FSH ≥40 mIU/L og uten alternativ medisinsk årsaken).

2. Kroppsmasseindeks ≥30,0 kg/m2, og kroppsvekt ≤115 kg ved screening.
3. Historie om fettleverindeks (FLI)-score >60, FLI-score >60 ved screening, eller dokumentert historie med fettlever med bilderesultater (f.eks. standard positiv ultralyd eller Fibroscan-kontrollert dempningsparameter (CAP) >300 desibel (dB)/m ) som indikerer leverfett >10 % innen 6 måneder etter screening. En formell diagnose av ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er ikke nødvendig.
4. Leverfettinnhold ≥10 % bestemt av magnetisk resonansavbildning avledet protondensitetsfettfraksjon (MRI-PDFF) innen 14 dager før innsjekking. Én gjentatt baseline MRI-PDFF vil tillates hvis den første verdien er under 10 %, men større enn eller lik 9,5 %. Den gjentatte MR-undersøkelsen må være innen 14 dager etter den første MR-undersøkelsen, og påmelding må være innen 14 dager etter den gjentatte MR-undersøkelsen. Den nyeste MR-en vil tjene som baseline. (Hvis tilgjengelig, kan Fibroscan som indikerer en CAP >300 dB/m innen 6 uker før innsjekking brukes som en forhåndsutvalgstest før MR utføres)

5. Ingen historie med vanlige årsaker til sekundær leversteatose som:

   1. Makrovesikulær steatose: overdreven alkoholforbruk, hepatitt C (genotype 3), Wilsons sykdom, lipodystrofi, sult, parenteral ernæring, abetalipoproteinemi, medisiner (f.eks. amiodaron, metotreksat, tamoxifen, kortikosteroider eller andre medikamenter som er kjent for å påvirke leverresistens) steatose.
   2. Mikrovesikulær steatose: Reyes syndrom, medisiner (valproat, antiretrovirale medisiner), akutt fettlever i svangerskapet, HELLP-syndrom, medfødte metabolismefeil (f.eks. lecitin-kolesterol acyltransferase-mangel, kolesterolesterlagringssykdom, Wolman sykdom, lysosomisk syrelipase )
6. Glykosylert hemoglobin A1c <7,0 % ved screening.
7. Fastende blodsukker på ≥100 til <126 mg/dL ved screening.
8. Serum triglyseridnivå ≤500 mg/dL ved screening
9. Ha internasjonal normalisert ratio (INR) < øvre normalgrense (ULN) og antall blodplater >150 000 ved screening og innsjekking. For andre abnormiteter kan forsøkspersonen bare inkluderes dersom etterforskeren vurderer abnormitetene eller avvikene fra det normale som ikke klinisk signifikante.

10. Hos forsøkspersoner med ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase (ALP) eller total bilirubin > ULN ved screening, bør baseline-målingen (BLM) bestemmes ved 2 separate målinger tatt med ca. 4 ukers mellomrom. For å være kvalifisert for studiestart, må screening ALT, AST, ALP og total bilirubin være < ULN eller følgende kriterier må være oppfylt før randomisering:

    1. ALT ≤3 x ULN for begge målingene og forskjellen mellom målingene skal være <20 % av den nedre verdien;
    2. AST ≤3 x ULN for begge målingene og forskjellen mellom målingene skal være <20 % av den laveste verdien;
    3. ALP ≤3 x ULN for begge målingene og forskjellen mellom målingene skal være <20 % av den laveste verdien;
    4. Total bilirubin ≤2 x ULN for begge målingene og forskjellen mellom målingene skal være <20 % av laveste verdi.
11. Ved god helse, bestemt av ingen klinisk signifikante funn fra sykehistorie, fysisk undersøkelse, 12-avlednings EKG, målinger av vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hemolytisk hyperbilirubinemi [f.eks. Gilberts syndrom] er ikke akseptabelt) ved screening eller innsjekking som vurdert av etterforskeren (eller utpekt).
12. Menn må godta å bruke prevensjon.
13. Har holdt stabil vekt (i historie) i minst 4 uker før screening.

14. Godtar å opprettholde konsekvente kostholdsvaner og treningsrutiner under studiens varighet, inkludert å unngå:

    • starte ethvert vekttapsprogram fra screening til oppfølgingsbesøket;
    • anstrengende trening fra 7 dager før innsjekking til oppfølgingsbesøket;
15. Evne til å forstå og villig til å signere en ICF og overholde studierestriksjonene.

Del C eksklusjonskriterier:

1. Betydelig historie eller klinisk manifestasjon av enhver metabolsk/endokrin (unntatt type 2 diabetes), allergisk, dermatologisk, lever (unntatt NAFLD), nyre, hematologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, nevrologisk, respiratorisk eller psykiatrisk lidelse, som bestemt av etterforskeren (eller utpekt).
2. Klinisk signifikante EKG-avvik eller QTcF >450 millisekunder for menn og 470 millisekunder for kvinner ved screening, eller tidligere historie med QT-avvik.
3. Bruker for tiden en hvilken som helst antidiabetisk medisin (f.eks. insulin, glukagonlignende peptid-1-analoger, agonistbehandling) annet enn et stabilt metforminregime (dvs. en fast dose metformin i >8 uker ved screening).
4. Bruk av fibrater eller statiner innen 6 uker eller betablokkere innen 2 uker før innsjekking og gjennom hele studiens varighet.
5. Bruk av vitamin E, midler assosiert med endringer i leverfett, eller midler som brukes til behandling av NAFLD eller ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) innen 3 måneder før screening og gjennom hele studiens varighet.
6. Endring i kroppsvekt >5 % innen 3 måneder før innsjekking.
7. Anamnese med fedmekirurgi og andre gastrointestinale kirurgiske inngrep i forhold til vekttap (f.eks. Roux-en-Y gastrisk bypass, laparoskopisk justerbar magebånd, ermet gastrectomi, duodenal switch med biliopankreatisk avledning).
8. Klaustrofobi eller annen kontraindikasjon for magnetisk resonansavbildning.
9. Kreatininclearance på <90 ml/min ved screening, bestemt ved bruk av C-G-ligningen.
10. Anamnese med febril sykdom innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller personer med tegn på aktiv infeksjon.
11. Historie med betydelig overfølsomhet, intoleranse eller allergi mot en hvilken som helst medikamentforbindelse, mat eller annet stoff, med mindre det er godkjent av etterforskeren (eller den som er utpekt).
12. Historikk med alkoholisme eller narkotika-/kjemikaliemisbruk innen 2 år før innsjekking.
13. Alkoholforbruk på >14 enheter per uke for menn og >7 enheter for kvinner. Én enhet alkohol tilsvarer 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) brennevin eller 5 oz (150 ml) vin.
14. Positiv skjermbilde for urinmedisin (bekreftet ved gjentakelse) ved Screening eller positivt resultat av alkoholpust eller urinprøve eller positiv skjermbilde for urinmedisin ved innsjekking.
15. Positivt hepatittpanel og/eller positiv test for humant immunsviktvirus. Personer med serologisk funn av immunitet i samsvar med tidligere hepatitt B-vaksinasjon kan bli registrert.
16. Deltakelse i en klinisk studie som involverer administrering av et undersøkelseslegemiddel (ny kjemisk enhet) de siste 30 dagene før dosering eller har mottatt et biologisk produkt innen 3 måneder eller 5 eliminasjonshalveringstider (den som er lengst) før dosering.
17. Bruk av reseptbelagte legemidler, reseptfrie legemidler, kosttilskudd inkludert peroksisomproliferatoraktiverte reseptor-γ-agonister, legemidler kjent for å påvirke insulinfølsomhet, urtetilskudd, hormonbehandling/erstatning eller CYP3A4-substrater, induktorer og hemmere innen 14 dager eller 5 halvparten av elimineringen -liver (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet og gjennom hele studiens varighet med mindre, etter etterforskerens og sponsorens medisinske monitor, vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere pasientsikkerheten.
18. Bruk eller har til hensikt å bruke saktefrigjørende medisiner/produkter som anses fortsatt å være aktive innen 14 dager før innsjekking, med mindre etterforskeren (eller den som er utpekt) anser det som akseptabelt.
19. Bruk eller har til hensikt å bruke reseptfrie medisiner/produkter, inkludert vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/planteavledede preparater innen 14 dager før første dose med studiemedisin og gjennom hele studiens varighet, med mindre etterforskeren anser det som akseptabelt ( eller utpekt).
20. Bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 3 måneder før innsjekking og under hele studiens varighet.
21. Mottak av blodprodukter innen 2 måneder før innsjekking og under hele studiens varighet.
22. Donasjon av blod fra 56 dager før screening, plasma fra 2 uker før screening, eller blodplater fra 6 uker før screening.
23. Dårlig perifer venøs tilgang.
24. Har tidligere fullført eller trukket seg fra denne studien eller en annen studie som undersøker CB4211, og har tidligere mottatt undersøkelsesproduktet.
25. Forsøkspersoner som, etter etterforskerens (eller den utpekte), ikke bør delta i denne studien.